神经病学最新研究进展范文

作者：刘志学

据记者了解，神经变性疾病是一类缓慢起病、病程进行性发展且缺乏有效治疗的疾病，其中以阿尔茨海默氏病（老年性痴呆）和帕金森氏病最为常见，是我国中老年人群中最重要的致残和致死原因之一。李延峰教授一直在北京协和医院神经内科从事临床科研工作。他曾经在周围神经病、重症肌无力方面作过诸多开创性工作，并在学界率先报道了中国家族性淀粉样周围神经病，对此进行了深入的分子生物学研究。

因此，在该专业委员会的成立大会上，本刊记者就中国微循环学会神经变性病专业委员会成立的意义，以及神经变性疾病方面的诸多热点话题，对李延峰教授做了深入采访……

专委会将大力推进

临床和基础科研工作

采访一开始，李延峰教授首先介绍了神经变性疾病的致病因素：“目前，国内外有许多研究证实，微循环障碍可能是神经变性疾病非常重要的致病原因。近年来，转化医学越来越受重视，微循环研究结果和神经变性疾病临床预防和治疗之间如何转化，也就成为神经变性病工作者的重要课题。重视微循环障碍与神经变性病之间关系的研究，可能为最终治愈此类疾病找到一条有效的途径。”

李延峰教授接着说：“如同我们医院的张振馨教授刚才在会议发言中所介绍的那样，神经变性病具有高发病率、高患病率和高致残率的‘三高’特点。这类疾病给患者家庭和社会带来了沉重的负担。但临床上对神经变性病却无法早期诊断，更无有效的防治措施，成熟神经细胞变性后难以再生和修复，其最大特点是它的进行性损害。因此，如何减缓或逆转其过程，便成了神经生物学和临床医学面临的最大难题。当前，随着人们对疾病认识的逐渐深入，很多神经系统疾病均归属于神经变性病的范畴，对其病因和发病机制的研究，已经成为国际神经科学领域的热点。”

李延峰教授认为：“随着科技日新月异的飞速发展，微循环系统疾病的研究越来越深入和广泛。大量研究已经证实，微循环障碍可能通过两个机制引起神经变性疾病，一个是由于微循环障碍导致神经系统毒性物质堆积，另一个途径是微循环障碍直接对神经系统造成缺血缺氧、代谢降低的破坏作用。对这两个机制进行研究，可能发现此类疾病的更为有效的药物治疗方法。”

李延峰教授谈及中国微循环学会神经变性病专业委员会成立的背景和意义时间略地介绍说：“中国微循环医学会是国家一级学会。我国微循环研究在修瑞娟院士和詹启敏院士的带领下，取得了举世瞩目的成就。神经变性病专业委员会是经中国微循环学会批准，经中国科协和民政部备案后宣告成立的。目前成立的神经变性疾病专业委员会是中国微循环医学会的二级专业分支学会。我相信，这个专业委员会的成立，为推动神经变性病学术和卫生事业的发展，促进神经变性病的技术水平提高和平台的搭建，将会产生重要的影响和推动作用。同时，通过成立神经变性病专业委员会，还可带动该整个学科的学术发展、加强该学科间的学术交流，并将大力推进我国神经变性疾病的临床和基础科研工作，继而大大提高我国神经变性疾病的临床和基础研究水平。”

要重视脑微循环障碍与

神经变性疾病的关系

采访深入到神经变性疾病的专业问题时，李延峰教授着重阐述了人体微循环与神经变性病之间的关系。他首先概括说：“神经系统变性病包括老年性痴呆、帕金森病、运动神经元病等一大组疾病。由于病因不明，病程持续进展，且没有治愈这些疾病药物，因而是我国中老年人群中最重要的致残和致死原因之一。其中最具代表性的疾病是老年性痴呆。这种疾病又被称为阿尔茨海默病，是一种以不可逆转的智能衰退为主要表现的中枢神经系统变性病，其发病率随年龄增加而增加。随着我国人口逐渐老年化，这组疾病越来越受到社会和医学界的广泛关注。”

李延峰教授接着说：“近来的研究认为，缺血缺氧、炎症免疫、血管病理等多种因素引起的微循环障碍，可以通过多种机制参与神经系统变性，甚至先于神经元的变性。因此，我想就微循环障碍与神经变性病，阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化相关机制做些介绍，以期待学界能够找到未来的研究方向，为治疗性研究提供线索。”

“就老年痴呆而言，一般认为这种疾病可能与脑内β淀粉样蛋白――主要是Aβ的沉积和tau蛋白过度磷酸化相关，两者均导致脑神经细胞的脱失。”李延峰教授继续剖析说，“进一步的研究证实，老年性痴呆可能与遗传有关，如某些APOE基因类型有较高的发病率，生长环境也与发病有关。但目前这些因素与病理改变之间的关系尚未完全清楚。而脑微循环障碍参与神经变性病的发病及病理生理过程越来越引起研究者关注，微循环障碍从两个方面可能引起神经变性病，首先是微循环障碍中血管病变直接引起缺血缺氧对神经元的损害；其次，由于微循环障碍造成与神经变性病相关的毒性产物如Aβ，因清除障碍而堆积，继发神经细胞变性坏死。因此，研究脑微循环障碍与神经变性病的关系可能对于神经变性病的发生发展以及临床治疗有着重要的意义。”

李延峰教授解析说，人类中枢神经系统神经元的正常结构与功能活动需要脑微环境的稳定，而血-脑屏障（BBB）是维持脑微环境稳定的主要结构。研究认为，有多种原因可以导致紧密连接和粘附连接破坏，毛细血管基膜的转胞饮和酶的降解增加，从而引起BBB结构上的破坏。BBB的破坏最易导致脑内各种有害分子的堆积。血清蛋白如免疫球蛋白和白蛋白的堆积可致脑水肿和毛细胞血管血流下降，高浓度的凝血酶引致神经毒性反应或记忆损害，加速血管和BBB的损害。血纤溶蛋白酶是来自血中的血纤酶原，它可促进神经核纤层蛋白的降解，从而加重神经损伤，高纤维蛋白元浓度也加重神经血管的损伤。大量红细胞进入脑组织后，由于血红蛋白降解而释放的铁增加，而铁可以形成对神经元有毒的氧化物。除了与蛋白相关的血管性水肿，局部组织的缺血缺氧亦可消耗三磷酸腺苷（ATP），引起钠钾ATP酶和钠依赖性离子通道停止工作，结果引起内皮细胞和星形胶质细胞水肿――称之为细胞毒性水肿。缺血反应性水通道蛋白和表达上调促使星形胶质细胞细胞毒性水肿进一步加重。在采访中，李岩峰教授从病理生理角度涉及了低灌注和缺氧、内皮细胞神经毒性和炎性因子、神经血管变化、血管的功能改变、血管和神经共同的生长因子以及脑血管病的证据等学术领域。他认为，血管功能障碍会引起神经功能障碍，许多脑血管疾病也支持这个结论，如CADASIL会引起皮层下脑血管病、神经变性及痴呆；SLC2A1基因突变引起人BBB的GLUT1转运缺陷，会导致癫痫、认知障碍以及小脑症。各种CAA的遗传类型，会因Aβ突变物沉积在脑血管壁而致脑出血及痴呆。散发性AD和一些动物模型都先有脑微循环功能障碍，BBB功能障碍及CBF下降，然后出现认知功能障碍，淀粉样物沉积及脑萎缩。ALS患者及动物模型亦是先有血管功能障碍，脊髓血屏障损害及脊髓灌注下降，然后出现脊髓神经运动细胞坏死。帕金森病、杭廷顿病和多发性硬化等病的血管功能障碍是在病理改变之前或之后出现仍未明了，但可以确定的是，这些疾病的血管病变参与或者放大了病理过程。

神经变性疾病与微循环关系密切

在阐述神经变性疾病与微循环关系时，李延峰教授首先提到了Alzheimer病。他说：“Alzheimer病又称初老期痴呆，是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病，起病多在50岁以后。”

李延峰教授认为，迄今为止，有关中枢神经系统如何清除毒性蛋白物质的研究大都是针对BBB如何清除Aβ的研究。调节Aβ水平有多种机制参与，包括它的生成及清除。鼠及灵长类动物模型证实外周的Aβ是中枢神经系统Aβ的重要前体。研究证实低密度脂蛋白受体相关蛋白l（LRP1）、抗Aβ抗体、凝溶胶蛋白及神经节苷脂GM1或者系统表达的脑啡肽酶都能够减少AD鼠的Aβ负荷，其途径是减少外周Aβ进入中枢。后期糖基化产物受体（RAGE）参与Aβ在脑内的转运以及其毒性的放大。脑内血管内皮细胞RAGE表达能够参与Aβ和负载Aβ单核细胞的内流，通过BBB进入脑细胞。脑内Aβ增加，能够提高的BBB和神经细胞RAGE的表达，放大Aβ参与的病理反应过程。

除了LRP1之外，跨膜糖蛋白（Pgp）在Aβ的清除中也发挥作用。Pgp属能量依赖性主动外排泵，广泛存在于担负重要生物屏障作用的脑毛细血管内皮细胞管腔面和脑实质星形胶质细胞的足突上，对Aβ有主动外排作用。最近研究发现P-gP也存在于内皮细胞近腔面上，且在不表达P-gp的小鼠中，脑毛细血管上LRPI水平降低。ABCB1基因编码Pgp，其表达受各种因素的影响，属于可调控基因。以维拉帕米C12作为示踪剂进行PET检查，可以发现ABCB1随着年龄下降，特别是在帕金森病、进行性核上性麻痹及多系统萎缩患者的中脑更为明显。

李延峰教授还介绍说，一些动物和人体的研究表明，Alzheimer病（AD）患者脑组织中的Aβ清除下降。血管源性Aβ突变体与LRP1的亲合力低，较难从脑和脑脊液中清除出去。APOE4会阻止与LRP1参与的脑内Aβ清除，因此导致Aβ沉积。凝集素（也称之为APOEJ）参与LRP1有关的Aβ清除。APOE和凝集素影响Aβ的聚集，脑小血管的LRP1降低，再加上ABCB1水平降低，与Aβ在脑血管和脑组织内沉积有关，这些病理生理过程已在小鼠、灵长类、人老化过程以及AD小鼠模型及AD患者中得到证实。最近还有研究证实AD患者LRP1过氧化导致Aβ的沉积，因为过氧化的LRP1不能够结合并清除Aβ。其次，正常人循环中的可溶性LRP1结合了超过70%的血浆Aβ。而在AD和MCI患者中，由于LRP1过氧化，Aβ结合LRP1相应减低，导致血浆游离的Aβ等位形式Aβ1-40和Aβ1-42增加。经由AD鼠证实，这些肽链可以再进入脑内。

李延峰教授说：“BBB损伤造成Aβ的堆积，可能是AD发病的血管基础。因为AD发病的Aβ假说认为，Aβ启动了神经损伤的连锁反应，由Aβ聚集致神经细胞损伤、脱失及痴呆。因此，基于Aβ假说的基础，应补充上述血管机制假说。该假说有两个方面，其一，微循环障碍启动了神经损伤的非淀粉样物途径，它由BBB破坏、神经毒性分子的产生和内流、毛细血管破坏导致了脑小血管血流下降，从而产生多发的神经组织的缺血和缺氧性病灶；其二，BBB损害导致了Aβ清除减少，从而引发了Aβ的堆积。这两个途径都导致Aβ堆积，而Aβ具有神经和血管的毒性作用。后期的tau病理机制则进一步地加重了血管或Aβ的作用。”

随后，李延峰教授又谈及了肌萎缩侧索硬化（ALS）问题。他认为，散发性ALS是成年发生的神经变性病，它的病因不清。有一部分患者发现有SOD1基因突变，突变的SOD1具有毒性作用。Ataxia2基因和TDP43基因突变可引起突变产物聚集并与ALS发病有关。研究证实各种SOD1突变产物与ALS有关。研究表明，神经细胞及相邻的其他细胞能表达人各种SOD基因。基于突变SOD1转基因鼠而提出的ALS发病假说认为，非神经的邻近细胞，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞的毒性产物，对于ALS疾病进展和运动神经元的变性起着重要作用，BBB和BSCB障碍在疾病的起始阶段即已出现，需要更多证据来证实此机制同样出现在散发性ALS患者的发病和发展过程中。

人类研究也证实了血管机制在ALS的发病和疾病进展过程中起着重要的作用。例如，大样本数据证实了VEGF异常与ALS相关。VEGF基因是另一个与ALS有关的基因，该基因的突变可以引起家族或散发的肌萎缩侧索硬化。鼠的VEGF基因突变导致缺氧反应诱导缺失会致晚发性运动神经元变性。脊髓缺血会加重VEGF神经元变性和功能障碍，ALS相关SOD1基因突变表达引致的运动神经元病小鼠，其缺氧性VEGF反应缺乏，导致存活数量减少。

采访到最后，李延峰教授说，神经变性病学是21世纪生命科学领域中最重要也最具有挑战性的学科。通过建立新的转化医学体系，加强基础研究与临床医学的交叉合作，寻求神经变性病的病因突破，将有助于提高我国预防和治疗神经变性病的水平。

李延峰教授最后强调说：“中国微循环学会神经变性病专业委员会将加强国内外学术交流，推广国际上新的神经变性病诊疗规范和防治指南，为患者提供全面的治疗和优质的医疗服务，从而推动中国神经变性疾病的学科发展！”

神经病学最新研究进展范文篇2

[关键词]精神分裂症；动物模型

[中图分类号]R749.3[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2012）10（c）-0023-04

精神分裂症是一种非常严重的慢性精神疾病，具有感知、思维、情感、行为等多方面异常的障碍，以精神活动与环境之间不协调为特征，在人群中具有很高的发生率，大约为1%。由于神经病理学知识上的缺乏及伦理道德等因素的影响，到现在为止人们对其还没有完全了解。随着动物模型在该领域的兴起与发展，对这种疾病的认识开始有了长足的进步。本文从神经发育模型、药理模型、转基因模型及基因环境交互作用模型多方面来综述动物模型在精神分裂症研究中的应用与进展。

1神经发育模型

1.1对新生动物的脑部损伤

这类模型主要是用一系列方法损毁新生鼠、猴某些特殊脑区，如前额皮质、海马、杏仁核。因这些脑区在大脑认知、情感中起重要作用，所以对这些区域的破坏在某种程度上模拟了精神分裂症的表现。早期研究最多的是新生大鼠腹侧海马损伤模型，破坏了海马参与的广泛皮质和皮质下的神经环路而出现精神分裂症样表现，目前这种模型相当成熟。当前发展较快的为新生大鼠基底外侧杏仁核兴奋毒性损伤模型，这种模型大鼠的运动增多、听觉惊刺激的反应增加、惊跳反射刺激前脉冲抑制（PPI）缺陷及持续的潜伏抑制（LI）异常，空间学习能力和记忆等认知能力下降，表明在神经发育阶段杏仁核的损伤会导致精神分裂症的发生[1]。该模型的变化集中在杏仁核-前额皮质-伏隔核环路且与多巴胺能系统关系密切，对精神分裂症的研究有重要的意义。另外用神经生长因子（NGF）诱导的新生鼠前额皮质损伤动物模型与精神病患者的表现很类似，该模型的显著优点是它的症状可持续存在，便于稳定持续地观察[2]。因此这可作为一种研究精神分裂症的有效动物模型。

1.2隔离饲养与母婴分养模型

隔离饲养是一种早期社会隔离手段，隔离饲养的鼠成年后出现PPI障碍，并有种系差异特异性。有研究显示，抗精神病药物雷氯必利可逆转PPI缺陷，分子生物学研究提示，PPI缺陷与大鼠前额皮质单胺类递质表达改变及GAT-1表达及伏隔核的蛋白表达改变相关[3]。

母婴分离模型是精神分裂症神经发育理论最新发展的模型。母婴隔离引起子代对多巴胺兴奋剂的敏感性增强而对多巴胺拮抗剂的敏感性减弱，成年后出现一系列的类似于精神病的症状，如PPI混乱和潜伏抑制损害。母婴隔离模型假设认为，隔离刺激诱发肾上腺皮质酮水平升高而激发神经退行性改变。最近De等[4]的研究支持了这一假设，也支持了神经退化假说。

1.3产科风险因素

近来，越来越多学者认为产科因素与精神分裂症发病有密切关系，提出母体免疫反应异常是精神分裂症发病的一个重要诱发因素。早期用于制作这种模型的病原包括人流感病毒、风疹、鼠弓形虫等。近来发展了一批新的模型，其中有代表性的包括细菌内毒素脂多糖（LPS）和用聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸（PolyI：C）等诱发的模型。LPS诱发的动物模型在青春期出现PPI异常并持续到成年，且引起年龄相关的多巴胺能神经元功能活性及脑内突触素在前额表达的异常，这种具有年龄特征性的模型很好地模拟了精神分裂症在青春期发病的表现[5]。PolyI：C模型与LPS有相似的特性，成年小鼠双脑室增大，惊反应与惊适应、PPI等感觉运动门控异常，而晚期感染未见相同改变。这些变化表明母孕期感染是影响后代神经发育的潜在环境危险因素，增加精神发育障碍的风险[6]，但仍需进一步的研究来明确母孕期感染影响后代大脑发育的机制。也有学者认为产科并发症如缺血缺氧损伤、胎儿生长发育异常、分娩综合征等与精神分裂症有关。Schmitt等[7]将出生后4～8d的大鼠轻度缺氧（11%O2，89%N2），每天6h，建立缺氧动物模型，发现该模型出现直立活动增加、刻板行为，同时也发现前扣带回皮层、前额皮层、边缘皮层等N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合力显著改变等一系列与精神分裂症患者相似的异常行为，提示其是一个可靠的精神分裂症动物模型。

1.4神经元发育异常

对精神分裂症患者的尸检研究发现，皮质神经元结构的异常可能源于发育的异常。这些发现引导人们对这种神经元发育异常动物模型的研究，目前研究主要认为是神经元在发育过程中正常的神经迁移、定位、突触形成、神经元之间的相互连接及神经发生恰当的时间点异常。常用的诱导模型方法包括：在动物不同的妊娠期间接受X线照射；子宫内暴露于各种病毒、毒素来干扰神经元正常的生长与分化；全身给予一氧化氮合酶抑制剂来干扰神经元发生和正常突触连接的形成；宫内胚胎脑内直接注射危害胚胎生长的药物等。最近有许多研究者将神经发育方面的研究集中在对嗅上皮神经元的研究上，调查发现有80%的精神分裂症患者有气味辨别缺陷，且这种表现不受性别影响，可以作为精神分裂症的一个内表型研究[8]。临床上也发现精神分裂症患者有嗅上皮和嗅觉受体神经元的异常，电生理与脑影像的发现认为颞叶、前额叶和嗅球可能参加这个过程[8]。因此发展这种动物模型在精神分裂症的研究中有潜在的意义。

1.5其他神经发育模型

根据流行病学的报道，发育阶段的其他因素如营养不良、维生素D缺乏、亲代高育龄等与精神分裂症的发病相关。用剥夺孕鼠孕期蛋白质的动物模型发现其后代对安非他明的敏感性增强而不影响对氟哌啶醇及地卓西平（MK-801）的敏感性，同时发现这种现象有性别差异，这些表现仅出现在雌性后代中，青春期后有认知功能低下、运动增多及刻板行为等异常[9]。这种动物模型模拟了精神分裂症的某些特征，可以进行一些精神分裂症的神经发育病理及药物敏感性方面的研究。流行病学调查显示，维生素D缺乏与精神分裂症的发生有一定的关系。孕鼠维生素D缺乏其子代出现大脑体积大小、形态及一些其他内部结构的改变，包括脑室扩大及新皮层变薄等。此外，亲代高育龄其子生精神分裂症的风险比亲代正常育龄高[10]。因此研究这种模型有一定的意义。

2药理模型

对精神分裂症的病理生理学和药理学的研究发现，许多药物与精神分裂症存在联系。因此，根据药物作用的原理发展了一系列药理模型。在众多的模型中，较主流的是多巴胺（DA）能系统、谷氨酸能系统和5-羟色氨（5-HT）能系统的研究，下面对这几种模型的应用及进展进行介绍：

2.1多巴胺能系统模型

DA动物模型是最早用于精神疾病研究的模型，这种模型的建立主要来自药理学的发现。早期的DA模型主要集中在DA激动剂和拮抗剂引起行为改变，也是仅限于典型抗精神病药物反应的研究。DA模型伴随着人们对前脑DA系统的解剖结构和功能的进一步认识得到发展。目前，最新的DA假说从神经化学影像、基因及基因与环境相互作用方面来解释精神分裂症的发病机制。现在可以用放射性左旋多巴来检测纹状体前突触末端DA的合成、释放和功能状态，并证实了精神分裂症患者纹状体DA合成能力升高。随着人们对基因的深入研究也发现基因间接影响DA能系统的作用及DA与其他神经递质的相互作用。同时在基因-环境相互作用方向上的研究，发现一些环境因素加强了DA能系统的高活动状态[11]。因此，随着各种新方法技术的发展与应用，DA模型在精神分裂症中的研究有着越来越大的意义。对这种药理模型的多方向和多水平的系统综合研究可以阐明基因、基因环境相互作用如何影响DA通路的功能，并对研发直接影响前突触多巴胺功能的药物有重要意义。

2.2谷氨酸能模型

由于DA功能异常不能完全解释精神分裂症的神经病理改变，因此，逐渐发展了谷氨酸能动物模型，并发现这种模型与经典的多巴胺能模型有不同的作用机制。目前的研究主要是全身给予啮齿动物NMDA受体拮抗剂，快速阻断受体功能而引起异常的行为，如活动增多、刻板行为、社会功能障碍等，用典型抗精神病药物只能改善部分症状并存在不一致性。目前这类模型包括急性、慢性NMDA受体模型，其中，急性NMDA阻断使得神经递质系统去抑制，而慢性NMDA拮抗引起大脑活性降低。

急性给予NMDA受体拮抗剂可引起大鼠和猴子前额区胞外谷氨酸、多巴胺、5-HT与乙酰胆碱水平上升，在抗NMDA条件下皮质神经元培养也发现谷氨酸脱羧酶GAD67及小清蛋白阳性GABA能中间神经元的可逆性损伤[12]。氯胺酮会诱导腹侧纹状体与伏隔核钙结合蛋白激酶2的表达及黑质与内侧背盖多巴胺转运酶的表达[13]。这种急性NMDA受体阻断引起神经递质系统的显著改变，导致动物异常行为的发生，包括工作记忆能力的损害、PPI减弱、社会相互交往能力受损、活动增多、刻板行为，与精神分裂症患者的表现很类似。

慢性给予NMDA受体拮抗剂引起前额皮质谷氨酸盐水平下降，与急性给药的结果相反。该种动物模型的研究认为损害了认知与信息处理过程尤其是工作与注意缺陷，苯环己哌啶（PCP）可以增强应激与安非他明诱发活动增多的敏感性、社会行为损害和刻板行为[14]。慢性间歇性给予PCP引起前额皮质、丘脑及听觉系统糖利用减少，这与精神分裂症患者脑部糖代谢是一致的[14]。也有研究发现，慢性NMDA受体阻断引起GAD67mRNA合成及小清蛋白阳性中间神经元减少，在精神分裂症患者的尸检中发现了相同的改变[15]。

谷氨酸能模型不管是从现象学还是从结构学上都表明它们是一种有效的精神分裂症模型，可用于预测抗精神病药物的潜在抗精神病特性，其中的认知障碍与注意缺陷可以用于抗精神病新药的研究及阐明目前抗精神病药物作用的机制。因此，这类模型在精神分裂症的研究及新药的研发中有非常重要的意义。

2.35-羟色胺能模型

在DA及谷氨酸能动物模型神经化学上的研究发现5-HT水平有偏离；患者尸检及脑脊液的研究也提示一部分精神分裂症患者有神经紧张素的改变，并且许多抗精神病药与5-羟色胺受体（5-HTR）有很强的结合力，因此，提出精神分裂症的发病可能与5-HT神经递质有关。对啮齿类动物中枢给予神经紧张素，可以使其产生给人应用抗精神病药相似的行为、生理生化的改变。基于增强神经紧张素的传递是抗精神病药物发挥作用的共同机制的认识，产生了神经紧张素的药理模型。

社会隔离饲养的大鼠给予5-HTR拮抗剂表现出很强的不可逆性的行为和神经化学改变，用5-HT3可以减轻PCP诱导的活动增多，这些改变与精神分裂症患者的表现很相似[16]。亚慢性给予5-HTR拮抗剂SB-399885-T可在较低的应激条件下诱导行为的异常。氨磺必利有抗精神病及抗抑郁的双重作用并与5-HTR有很强的结合力，用氨磺必利可以改善Wistar鼠的某些异常行为，并能对抗PCP诱导的PPI异常，却不影响安非他明诱导的PPI改变，在5-HT7R-/-鼠中也得到一致的结果[17]。表明5-HTR在精神分裂症中与谷氨酸能相互作用，5-HTR可能影响谷氨酸能受体功能。这些发现说明5-HT与精神分裂症的综合症状密切相关，因此应用5-HT模型为精神分裂症的治疗指出了一个合理且多元的方向。

3转基因模型

精神分裂症是一种有高度遗传性的精神疾病，现代的基因敲除和转基因技术为建立新型的精神分裂症动物模型奠定了基础。初期的精神分裂症转基因动物模型主要集中在对不同神经递质的功能研究，应用基因技术选择性抑制或全面抑制这些受体的表达。这些模型通过抑制特定脑区的递质传递而表现出工作记忆损害、活动增多、刻板行为等与精神分裂症患者相似的表现。近年来，就基因产物在精神分裂症发病机制中的作用方面做了许多研究，相应地出现了各种研究精神分裂症机制的基因模型。现在的研究热点是儿茶酚邻位甲基转移酶基因（COMT）、神经调节蛋白基因1（neuregulin1）和精神分裂症断裂基因1（DISC1）的基因敲除鼠模型。COMT基因产物是一种酶，在前额皮质调节胞外DA水平起关键作用。COMT杂合子基因缺失可引起对新异环境中的探索功能与社会能力障碍，而敲除COMT基因可以增加空间学习与工作记忆能力[18]。Neuregulin1调节活化原癌基因ErbB4受体的酪氨酸激酶及非酪氨酸激酶Fyn和PyK2F来调节NMDA受体的NR2B亚单位磷酸化，这种neuregulin1基因敲除鼠表现出与精神分裂症患者类似的行为及认知表现，并且用抗精神病药物可以逆转这种异常，因此是一种研究精神分裂症的发病机制及抗精神病药物作用机制的良好模型。DISC1基因敲除的动物模型研究发现该基因能活化磷酸二酯酶PDE4B，提示其在cAMP依赖信号通路中起作用[19-20]。因此，这种模型提示了PDE可能是精神分裂症治疗的一个非常重要的药物作用靶点。这些转基因模型的研究，可能会发现新的候选基因，同时可增加对环境影响因素的理解，也可能预测发病的时间和严重性，为将来的基因治疗打下了基础。

4基因环境交互作用模型

基因、遗传因素在精神分裂症的发生发展中有较大作用，然而并不是所有的基因变异在人群中均会发生精神分裂症，而环境因素引起的病理、生理及最终结局均会增加精神分裂症的风险。因此，近年来，越来越多的研究开始探索基因与环境交互作用的精神分裂症动物模型。

DISC1基因与环境交互作用的模型较为成熟可靠。Haque等[21]在慢性社会隔离及DISC1基因变异的小鼠模型中，发现这种动物模型出现听觉刺激的前脉冲抑制障碍以及空间记忆能力障碍。Desbonnet等[22]发现，在慢性社会应激及NRG1基因缺陷的小鼠模型表现出了探索、空间记忆能力障碍等，并发现该动物模型的脑源性营养因子BDNF在前额叶皮质的表达及细胞因子改变，这一系列的病理生理改变使得该动物在成年后发生精神分裂症的风险显著增加，该模型可能是今后研究精神分裂症病理生理的良好模型。Schmidt等[23]在神经发育过程中通过给予缺氧的状态以及精神分裂症的CNV候选基因共同作用，开发出了精神分裂症的神经发育模型。

总之，基因与环境交互作用的模型，在更大的程度上模拟了精神分裂症发生发展的病理生理状态。因此，该种模型是今后研究精神分裂症的非常有前景的动物模型。

5总结

精神分裂症的发病是遗传、环境因素和社会因素复杂交互作用的结果，在人体中无法进行直接研究，动物模型弥补了这方面天然的研究缺陷，而且大量的研究证据表明，这些动物模型在提示精神分裂症的病理生理等方面确实起到了非常重要的作用。首先，神经发育学假说研究为精神分裂症的发病机制提供了大量的有关证据，相应的各种模型均表现了精神分裂症某些方面的特点，因此，可通该模型对精神分裂症发病机制深入研究，使将来预防控制精神分裂症的发生成为可能。其次，药理动物模型方面的研究，也是目前研究精神分裂症的一个非常重要的领域，这类模型突出的特点是影响了大脑内神经递质的功能，不同程度地模拟了精神分裂症信息处理能力等认知上的缺陷，并可以作为研究和开发新的抗精神病药及发展一些经典药物的新用途，从而更好地控制和治疗精神分裂症，因此，此方向的研究也是非常重要的。最后，转基因模型与基因环境交互作用模型的研究为精神分裂症发病机制的研究提供了更多方面的证据，这些模型是研究精神分裂症非常高效的模型，继续深入这些模型研究可以在基因分子水平来预测发生精神分裂症的风险并有可能在基因水平上有效治疗疾病。

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神经病学最新研究进展范文

脑立体定向微创穿刺诊疗技术，就是这样一种“工具”。它缘于临床医疗的需求，以减少患者医源性损害为目的，能最大限度地保留脑神经组织，从而为术后的神经康复打下坚实的基础；它以精确定位为前提，抛开柳叶刀、抛开输血准备，不用切开患者颅腔剖开脑髓，只需通过直径为3毫米的脑针经皮穿刺便可直达病灶区域，为脑深部微小病灶的诊断治疗提供了颇受患者及家属欢迎的技术手段；它以细长器械代替手指操作，使医生拥有了“透视眼”、“机械手”，能够“看”得更清晰，“触摸”得更深入、精准。

无需开颅，脑部疾病得诊疗

据了解，传统方法中，脑神经科医师在实行颅脑手术时，通常必须先配备数百毫升血液待用，患者全身麻醉，经过切开头皮、用直径为10毫米左右的钻头在电钻驱动下钻开颅骨并扩大创口、继而剖开正常脑髓等过程，才能到达病变区域，故医师及家属都常被手术可能给患者造成严重的额外损伤而困扰。

如果病变很小，位置又非常深，则开颅手术将是难上加难甚至不能进行，医师只能望“脑”兴叹；若病变位于重要功能区，开颅手术难以避免造成损害，放弃治疗家属于心不忍，积极手术治疗则可能导致患者成为活的“废物”；如果探查的靶点没有脑组织结构的破坏，这种病灶则为不可视病灶，无论是在影像上还是肉眼直视下，都无法加以区别……脑立体定向微创穿刺技术则可顺利解决以上难题。

贵阳医学院伍国锋教授在接受本刊电话采访时，戏称自己是“脑医师”。他详细介绍了自身所专注的研究领域—脑立体定向微创穿刺技术。

伍国锋自从上世纪80年代末攻读硕士研究生时便开始研究脑立体定向微创穿刺技术，当时师从西安医科大学神经生理学家陈婉梅教授及现西安交通大学副校长兼医学中心主任（原西安医科大学校长）闫剑群教授，开展脑立体定向损毁神经核团进行镇痛治疗的实验研究。进入新世纪后，又师从复旦大学华山医院洪震教授攻读博士学位，开展立体定向脑深部电刺激治疗难治性癫痫的研究。如今，这些技术已经广泛用于临床诊疗，很多患者从中受益。

简单来讲，脑立体定向微创穿刺技术就是利用数学上的三维坐标原理结合电子计算机对神经影像的图像处理技术，预先对脑内病灶的位置进行准确计算，然后通过特制的定向头架固定患者头部，经过引导装置指挥医生透过头皮准确“看到”病变并进行诊断或手术处理。这一技术的主要特点是创伤性小，患者不必再受开颅之苦，能够以最佳路径、最小创伤，在最大程度上解除颅内病变，并最大限度地保留其神经功能，避免功能区损伤。此种技术定位精确，彻底改变了传统手术中通过肉眼和经验寻找颅内深部病变的方法。

脑立体定向手术的雏形出现于100多年前，真正用于患者的治疗不过60多年的历史，但由于受到科学技术的限制，发展极其缓慢，当时的装备笨重而复杂。大约30年前Brown发明了将定位框架与CT扫描结合用于神经系统非功能性疾病的方法，是为脑立体定向学历史上第二次突破。

我国的脑立体定向技术起步较晚，发展滞后，直到改革开放之后，才从国外引进了先进的技术和设备开始零星的研究。1993年，我国自行研制的能与头颅CT或MR连接的高精度脑立体定向仪投入临床使用，极大地推动了临床立体定向技术在国内的应用和推广。

伴随影像学与计算机技术的飞速发展，从有框架到无框架，脑立体定向技术在临床应用中不断成熟、完善，现在已经成为脑科微创手术的重要组成部分，广泛用于不明原因的颅内病变的诊断，以及脑出血、癫痫、帕金森等疾病的治疗。

巧妙思维，临床难题得解决

伍国锋教授长期从事神经疑难疾病诊疗及重症抢救监护，尤其擅长脑立体定向微创技术治疗脑出血及对癫痫病病灶进行定位，在从事脑出血微创治疗研究的国内外同行中享有极高声誉。

脑出血即人们常说的脑溢血，属于“脑中风”的一种，是中老年高血压患者常见的严重脑部并发症之一。伍国锋教授介绍，高血压性脑出血是危重病急救医学的重要病种，是神经系统急诊的常见病多发病，发病率高，起病急骤、病情凶险，死亡率高。

“脑出血的治疗困难之处在于血肿压迫脑组织导致神经纤维移位或断裂，血肿周围产生神经毒性物质破坏正常脑组织，上述因素协同作用，导致患者死亡或严重致残。药物治疗难以发挥作用，需积极清除血肿，但传统开颅血肿清除术对正常脑组织损伤严重，术后并发症多，即便患者幸免于难也是生存质量很差。”因此，人们一直在寻找一种创伤小、疗效高且便于推广的治疗方法。微创颅内血肿清除技术的日益成熟，满足了人们的需求，逐渐受到重视并迅速发展，患者及家属也易于接受。

伍国锋教授介绍，目前，全国很多医院都能开展微创颅内血肿清除术，但基本都是在经过头颅CT简易定位后进行徒手穿刺，对于表浅的颅内血肿问题不大，但对于深部血肿则容易靶心偏移，损伤重要神经组织。如何做到精确定位而创伤又小是亟待解决的问题。“经典立体定向手术可以解决定位问题，但仍然需要经过传统方式的切开头皮、钻开颅骨、用探针探查到血肿后，再置入软管进行冲洗引流。不足之处在于术前准备复杂（需要配血备用、全身麻醉、气管插管等），术中多重损害（切开头皮、钻开颅骨、扩大骨窗、反复烧灼血管止血、剖开脑髓等），术后软管移位、引流不畅等。”

伍国锋教授在多年的临床实践过程中，不断总结经验教训，经过长期的摸索和悉心研究，提出了简化传统立体定向微创手术环节的思想。在医疗器械研究工程师的帮助下，通过对立体定向仪的引导装置进行改造，特别创立了经典脑立体定向仪与微创穿刺针巧妙结合的手术方法。该方法的特点是患者无需进行全身麻醉、无需切开头皮、钻开颅骨并扩大骨窗，而是计算好病灶靶点后，将微创穿刺针在立体定向仪器引导装置指引下经过头皮直接到达病灶区域，成功解决了定位不准、固定不稳、重复损伤、引流不畅、冲洗不便等问题，克服了传统立体定向微创穿刺手术的不足。该手术方法创伤更小、操作更简单、定位更准确，临床效果更显著。医源性损伤出血从传统手术的数百毫升减少为0～1毫升；手术过程从120～180分钟减少为10～30分钟。

到目前为止，伍国锋教授的团队已经进行了1000多例立体定向微创颅内血肿清除术，挽救了很多患者的生命，既降低了死亡率又提高了患者的生存质量。

打破界限，培养复合型脑科医生

伍国锋教授总结自己的成长经历，认为学科分得过细对科研有利，但将严重局限医师的临床思维，进而影响对疾病的诊断治疗，因此他在构建研究团队时将其分为了脑出血微创治疗研究组及癫痫病研究组，而组建临床医疗团队时则打破了传统的内科、外科界限，精心打造了一支理论坚实、技术精湛的队伍。

他在研究过程中，尤其注重培养每一个团队成员的综合素质，无论基础理论知识、临床实践能力，还是沟通交流能力，他都非常在意。他把自己的团队核心成员分别送到四川大学华西医院、清华大学玉泉医院、中国人民总医院等进修学习，选派业务骨干到复旦大学、中南大学等攻读博士学位。

伍国锋强调，每个个体，都是组建优秀团队必不可少的一分子。他说，“一个优秀的团队要有卓越的带头人，有明确的方向、共同的追求、一致的步调，全体成员应同心同行、同心同德、同心同向。”

如今，在他的带领下，一个包含20名医生及18名护士在内，人才结构合理、团结向上的团队已经形成，正逐渐成长为国内临床神经科学领域的一支精干力量。

勇于攀登，科学研究结硕果

多年来，除了兢兢业业地完成临床上的工作之外，伍国锋教授还肩负着繁重的科研任务，他主要开展颅内出血立体定向微创治疗研究及癫痫病神经调控研究，主持或参与了国家自然科学基金、省级科学技术基金、卫生部“十二五”科技支撑计划等科研项目。

伍国锋指出，目前立体定向微创治疗脑出血呈现出尽可能精确定位、尽可能减少人为损伤、尽可能提高患者生存质量的需求趋势，实现这三个“尽可能”是这一领域广大医学研究者的共同目标。近期，伍国锋团队侧重于微创治疗对病灶周围脑组织的影响方面开展了深入研究，主要探讨立体定向微创技术治疗脑出血的病理生理学时间窗问题。

长期的临床实践表明，手术时机的选择是影响疾病治疗效果的关键因素。因颅内血肿的凝固状态随时间变化，所以手术时间窗的选择，在立体定向微创手术治疗脑出血过程中显得尤为重要。选择手术治疗的最佳时机，不仅能够达到手术治疗的最佳效果，而且能够显著改善患者远期预后，利于患者尽快康复。为此，伍国锋带领团队参加了卫生部协作课题“颅内血肿微创穿刺粉碎清除术最佳时间窗研究”和“颅内血肿微创穿刺粉碎清除术与小骨窗开颅血肿清除术临床随机对照研究”等。他们采用大动物家犬或家兔成功制作了颅内出血微创治疗模型，开展了立体定向微创治疗对病灶周围脑组织损伤的系列研究，通过比对不同时间点的治疗效果，为临床上选择最佳手术时间提供了理论依据。

近年来，伍国锋教授的学术团队在国际SCI收录杂志、中华系列核心期刊等发表脑出血微创治疗相关论文30余篇，成果颇丰；还受国外专业期刊之邀为英国牛津大学、剑桥大学、日本东北大学等的同行审稿。

医学研究是一个不断攀登的过程，“没有最好，只有更好”激励着无数医学研究工作者前进的脚步。伍国锋教授更深深懂得与时俱进的重要性，“医学知识及医疗技术在不断进步，要随时紧跟时代潮流，与时俱进，时时想着把先进的技术用于临床实践中，让患者从中受益。”伍国锋和他的伙伴们，始终奔跑在脑立体定向技术“最小创口、最佳路径、最少创伤、最恰当时间、最大化疗效”的求索之路上。

伍国锋