遗传学基因突变范文

1.1釉质结构异常（Enamelstructuralabnormality）常染色体显性牙釉质发育不全是常见型，与定位于4q21的相关enamelin基因突变有关［1］；常染色体隐性釉质发育不全，其与位点于19q13.4的Kallikrein4基因突变有关［2］；此基因产物可在牙发育成熟期降解釉蛋白酶，导致釉质矿化异常；x-连锁性釉质发育不全，其相关基因位于Xp22.3的amelogenin基因突变［3］。临床表现：釉质发育不全表现为釉质发育早期釉质厚度减少，牙冠黄色或褐色光滑，锥形牙冠；釉质成熟不全表现为釉质呈毛玻璃样白垩状，硬度低于正常釉质，主要发生于第三磨牙或第一磨牙，X线影像可见牙呈长方体和短根，髓室在根-颌方向长，颈部收缩，因此种牙根像有蹄动物，故称牛牙样牙（taurodontism）［4］。遗传性釉质钙化不全，表现为釉质软，易碎，探针探之可划成沟，牙呈暗褐色。釉质发育不全晚期，此期具有钙化不全，表现为釉基质形成的量正常，但质软透明，釉质较快成片脱落，易着色，上颌切牙发展成台阶状形状。有时釉质发育不全和成熟、钙化不全同时存在。

1.2遗传性牙本质发育不全（dentinogenesisimperfectatypeⅡ，DGIⅡ）又称乳光牙本质Ⅱ型，是一种常染色体显性遗传病，其基因定位于人类染色体4q21，目前认为与牙本质唾液酸焦磷酸蛋白基因（Dentinsialophosphoprotein，DSPP）突变有关，但存在遗传异质性［5］。临床表现：在一家族中连续几代出现，可累及乳牙、恒牙，牙呈乳光色或兰灰色，釉质正常，但由于釉牙本质连合处结合薄弱，故易磨损和分离而破裂，暴露黄色牙本质，冠呈球形；因之较正常牙短小。X线影像可见根短而呈圆锥形，早期髓室宽大而成壳状牙（Shellteeth）,到晚期则髓室变窄或完全阻塞，常伴有釉质发育和钙化不全，牙冠可见透明区，牙呈影样牙（ghostteeth）［4］。

1.3先天性缺牙（Congenitalabsence）

1.3.1非综合征型先天牙缺失多数牙缺失是常染色体显性遗传病，是与定位在14q12-13上Pax9(pairedbox9)基因突变有关；少数牙缺失［6］是常染色体显性遗传，定位于4p16.4上的homeobox基因(Msx1)的突变［7］；中国学者命名了一种“何-赵缺陷症”是先天恒牙缺失病，其基因定位于10q11.2，是一种家族遗传性遗传病［8］。临床表现：缺牙是以上颌第二双尖牙缺占多数，再次是上颌侧切牙。

1.3.2综合征型先天牙缺失

1.3.2.1少汗型外胚叶发育不全综合病（hypohidroticectodermaldysplasia，HED）分常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体隐性遗传3种，以X染色体隐性遗传常见。与定位在Xq12-13.1的基因EDA有关［9］。临床表现：无汗腺和皮脂腺，缺毛，少泪，皮肤干燥，体温升高，鼻梁塌陷，前额突出，乳牙或恒牙部分缺失。

1.3.2.2先天性中胚叶发育不全（Congenitaldysplasia）Rieger’ssyndrome（雷氏综合征）为常染色体显性遗传，由同源异型盒转录因子Pitz2基因突变引起，其基因定位于4q25-26［10］。临床表现：面部宽、下颌前突，上颌发育不良，前牙缺失或部分无牙畸形。

2牙龈及牙周组织的遗传病

2.1遗传性牙龈纤维瘤病（Hereditarygingivalfibromatosis，HGF）为常染色体显性遗传，其相关基因位点有二。位于2p21-22的SonofSevenless-1基因(sos1)、位于5q13-22的编码钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶基因突变有关［11］。临床表现：龈呈弥散性增生、肥大，呈结节状，色正常，有时可覆盖牙冠或达到牙合面。

2.2侵袭性牙周炎(agressiveperiodontitis，AgP)根据1999年国际最新分类法将早发性牙周炎（包括青春前期牙周炎、青少年牙周炎、快速进展期牙周炎）归类于侵袭性牙周炎［12］。根据遗传学和家系分析显示，遗传因素影响牙周炎的发生，Marazita等［13］对149个核心家庭（631个人）进行分析，结果发现早发牙周炎的黑人和非黑人种中具有常染色体显性遗传特征。Long等［14］提出为常染色体隐性遗传及Fretwell等［15］对青少年牙周炎分析为X染色体隐性遗传。最近维生素D受体基因（VDR）多肽性与早发性牙周炎的关系已证实，具有t等位基因的个体易患早发性牙周炎［12］。牙周炎发病与遗传因素有关外，环境因素也起一定的作用，是一类多基因的遗传易感性疾病。临床表现：牙龈炎症、有牙周袋形成，附着丧失，牙槽骨吸收、牙松动，丧失咀嚼功能。青年女性多见，牙周组织破坏程度与局部刺激物的量不成比例，好发部位为第一恒磨牙或切牙，对称性破坏，进展快，有家族聚集性。

3牙齿和皮肤或骨组织的遗传病

3.1掌跖角化牙周病综合征(hyperkeratosisofpalmsandsoles-prematureperiodontaldestructionofteethsyndrome)又称Papillon-Lefèvre综合征（PLS），本病为常染色体隐性遗传，掌跖角化与角质素基因突变有关。有人称为类牙周炎变性病。临床表现：手掌和足跖部皮肤过度角化，多为弥漫型，早年牙周病（4岁前即可发生），异位钙化（颅内），伴有外胚叶发育不全。

3.2家族性巨颌症（Cherubism）又称家族性骨纤维异常症，常染色体显性遗传，致病基因定位于4P16.3，基因编码SH3结合蛋白SH3BP2［16］，通过SH3结构域与C-Abl结合时发生突变。临床表现：颌骨对称性、无痛性膨胀畸形，主要是下颌，有家族史，X线影像示为多房性。

3.3颅锁骨发育不全（cleidocranialdysostosisCCD）是常染色体显性遗传，致病基因定位于6P21的runt相关转录因子2基因（Runx2）所编码的转录因子Al（CBFAI）发生突变［17］。临床表现：骨和牙均有畸形，锁骨缺失，颅骨横径发育过大，鼻根宽、鼻梁低平，因长骨发育不全，故身材短小，上颌骨发育不良而有腭弓高拱，下颌前突，双肩有不同程度的并拢。

4口腔黏膜和其他组织共同发生的遗传病

4.1多发性神经纤维瘤病（MaltipleNeuofibromatosis）为染色体显性遗传，美国Collins报告神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，NF1有高突变率，其编码的蛋白产物为神经纤维瘤素（neurofibromin）［18］，参与细胞的生长和分化调节［19］。临床表现:皮肤出现牛奶咖啡色素斑，口唇、皮肤可见大小不等的半球状，软结节性神经纤维瘤，有时可以从皮肤处悬垂，表面光滑而软，压迫时有的皮肤疝气退回感，此病多位于神经干沿线。

4.2普茨综合征（Peutz-Jegher’sSyndrome）又称黏膜皮肤色素沉着和胃肠息肉症，本病属常染色体显性遗传，色素和息肉可能有单一基因引起［20］。临床表现：唇、口周、口黏膜黑色素沉着，肠息肉可分布于全肠道，可见于婴儿及30岁者，有复发性腹痛，特点是早饭后10～15min有间歇痛，有直肠出血，唇部色素沉着，口周雀斑可作为诊断此综合征的提示。

4.3无过氧化酶血症（Acatalasemia）又称Takahera病［21］，常染色体隐性遗传，过氧化酶基因定位于11p13，至今已发现5种变异型。Takahera（1946）发现11岁女孩做鼻腔及上颌窦肿瘤切除术，在术区用双氧水冲洗时，流出的血液立即变黑褐色，此过程重复，仍有同样结果，以后更进一步对其家族的6个孩子中的4个进行研究，结果是因为没有触酶之故，牙龈及牙槽骨出现疼痛性溃疡，牙槽骨坏死，口腔疾患类似走马疳，或急性坏死性龈炎症状。

4.4白色海绵痣（Whitespongenevus）又称Carnon综合征，为家族性常染色体显性遗传，在K4和K13基因发生突变［22］。临床表现：口腔黏膜有特殊白色乳光海绵斑，多发于颅、唇、舌等处，其他黏膜亦可发生。

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遗传学基因突变范文篇2

【关键词】基因诊断；2型糖尿病；易感基因

AdvancesResearchesonGeneDiagnosisofType2DiabetesMellitus/WUBin，WUKeng.//MedicalInnovationofChina，2015，12（34）：150-153

【Abstract】Type2diabetesmellitusisatypicalmetabolicdisease，geneticfactorsarethemaincausesofthedisease，traditionaldiagnosticmethodsareeasytocausemisseddiagnosis，misdiagnosisandthusdelaythebesttreatmenttime.GeneticdiagnosisisamethodofusingmoleculargenetictechniquestoanalyzethemutationofageneinDNAorRNAlevelsandtodiagnosecertaindiseases.Itiswidelyusedbecauseitsadvantagesofdirectdiagnosis，earlydiagnosis，withhighspecificityandsensitivity，whichmakeupfortheshortcomingsoftraditionaldiagnosis.So，itisquiteessentialandmeaningfulthatwemakediagnosisandtreatmentofdiabetesfromtheperspectiveofgene.

【Keywords】Genediagnosis；Type2diabetesmellitus；Susceptiblegene

First-author’saddress：AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege，Zhanjiang524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.34.050

2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，临床表现包括口渴、多饮、多食、多尿、消瘦等，主要是由于胰岛素分泌和/或作用缺陷所引起。T2DM的发展是多因素、多基因参与的过程，其致病机制复杂，包括遗传因素和环境因素，现有的诊断标准并不能从遗传学的角度解释病因及发病机制，难以从基因的整体表达谱全面地观察2型糖尿病发病时基因的反应模式，并且具有一定的滞后性，因而研究起来费时、费力、进度缓慢。然而，越来越多的研究表明，遗传因素在T2DM的发病过程中占据更为主要的地位，全基因组关联分析（Genome-wideassociationstudy，GWAS）证实，T2DM有众多的遗传易感基因[1-2]。因此，基因诊断就显得尤为重要，从基因角度分析2型糖尿病，对2型糖尿病的诊治将会提供更多的帮助。本文就基因诊断在2型糖尿病中的研究进展作一综述。

1基因诊断的研究现状

1.1基因诊断概述基因诊断是一项在重组DNA技术的基础上发展起来的应用技术，其检测原理是对受检者的某一特定基因（DNA）和/或其转录物（RNA）进行分析和检测，进而对相应的疾病做出诊断，从基因水平阐明疾病的病因所在。目前，基因诊断技术已经广泛的被应用于诸多领域[3]。基于不同的检测内容，基因诊断可以分为DNA诊断和RNA诊断两部分。前者主要分析基因的结构如DNA序列的缺失、插入、点突变等；后者侧重分析基因的功能，如mRNA量的变化、外显子变异以及间接加工缺陷等。按照检测策略，基因诊断也可以分为两大类：一类为直接基因诊断，指直接对致病基因本身进行检查。通常应用基因本身或邻近的DNA序列作为探针，也可以利用PCR扩增产物进行基因探查，以检测有无点突变、缺失等异常并且判断其性质；另一类为间接基因诊断，主要用于当基因结构不清、复杂或突变过多而导致无法一一检测时，对被检者及其家系进行遗传连锁分析，通过鉴定遗传标记的存在，进而确定患者是否获得带有致病基因的染色体[4]。

1.2基因诊断的研究技术及相关技术（1）Southernblot和Nouthernblot：检测特定的DNA、RNA主要的核酸杂交技术有Southernblot和Nouthernblot，该技术主要有3个步骤：核酸的分离与纯化、探针的制备和分子杂交。（2）聚合酶链反应（PolymeraseChainReaction，PCR）及相关技术：PCR是一种对指定的DN段在体外进行快速扩增的技术方法。在PCR基础上，进一步发展了包括多重PCR（multiplexPCR）、实时荧光定量PCR（QuantitativeReal-timePCR）、单链构象多态性PCR（Single-StrandConformationPolymorphism，SSCP）、序列特异引物PCR（SequenceSpecificPrimer，PCR-SSP）、逆转录PCR（ReverseTranscription-PolymeraseChainReaction，RT-PCR）等。（3）限制性片段长度多态性（RestrictionFragmentLengthPolymorphism，RFLP）：RFLP是第一代DNA分子标记技术，被用于基因组遗传图谱的构建、基因的定位以及生物进化和分类等众多领域的研究。利用同一种限制性内切酶切割不同物种DNA序列时，可获得不同长度、大小、数量的限制性酶切片段，再将这些片段电泳、转膜、变性，并且与标记过的探针进行杂交、洗膜，便可分析其多态性结果。（4）变性高效液相色谱分析（DenaturingHighPerformanceLiquidChromatography，DHPLC）：DHPLC是一项新的杂合双链突变检测技术，能自动检测单碱基替代以及小片段核苷酸的插入或缺失，可检测基因的变异情况。（5）基因芯片技术：基因芯片是通过微量点样技术等方法，对DNA样品的序列信息进行高效的解读和分析，从而对基因序列及其功能进行大规模高通量的研究，迅速而准确的解读遗传信息。（6）新一代基因测序技术：新一代基因测序技术是一种和基因芯片技术互相补充的新的高通量测序方法，通常是指一个技术群，不同的新一代基因测序技术，在原理上存在较大的差别。主要包括：全基因组测序（Whole-GenomeSequencing，WGS）、全外显子组测序（Whole-ExomeSequencing，WES）和目标区域测序（TargetedRegionsSequencing，TRS）等。（7）荧光原位杂交技术（FluorescenceinSituHybridization，FISH）：FISH是一种重要的非放射性原位杂交技术，利用非放射性物质（如生物素、地高辛）标记探针，按照碱基配对原则进行杂交，借助荧光素偶联的抗原抗体检测系统，在镜下对组织、细胞及染色体DNA或RNA进行定性、定量或相对定位分析。

22型糖尿病基因诊断的研究进展

2.1单基因突变型糖尿病单基因突变型糖尿病约占所有糖尿病患者的2%～5%，这种类型糖尿病的外显率（即某人携带突变基因并发展成糖尿病的可能性）很高，为研究其发病机制提供了重要线索。（1）青少年发病的成人型糖尿病（Maturity-OnsetDiabetesoftheYoung，MODY）：MODY是单基因突变型糖尿病首先发现的类型，是一组遗传异质性的临床疾病，其共同特征包括存在非酮症糖尿病、常染色体显性遗传模式、胰岛β细胞功能缺陷。根据突变基因可分为MODY1（HNF4A）、MODY2（GCK）、MODY3（TCF1）、MODY4（IPF1）、MODY5（TCF2）、MODY6（NeuroD1）、MODY7（KLF11）、MODY8（CEL），此外还包括由酶参与底物代谢所引起的突变型MODY及转录因子型MODY[5]。（2）线粒体糖尿病（MitochondrialDiabetes）：线粒体糖尿病是母系遗传性糖尿病，常伴有轻中度神经性耳聋，常由编码亮氨酸的tRNA的A3243G点突变引起。研究发现，线粒体基因突变可导致胰岛素的利用障碍[6-7]。（3）脂肪萎缩性糖尿病：脂肪萎缩性糖尿病常与缺乏或缺少脂肪组织、重度胰岛素抵抗、高脂血症、脂肪肝等有关。脂肪萎缩性糖尿病有若干类型。其中，部分脂肪萎缩类型是由核纤层蛋白基因A/C（LMNA）突变引起的一种常染色体为主要形式的遗传病。这类患者通常有过多的脂肪堆积在颜面和上半身，然而在躯干和下肢的脂肪含量却逐渐减少。另外，小鼠胸腺瘤癌基因（AKT2）的突变参与了胰岛素信号转导，锌金属蛋白酶（ZMPSTE24）参与了脂肪萎缩的过程，也被认为引起部分脂肪萎缩性糖尿病的原因之一[8]。（4）过氧化物酶体增生物激活受体（PPARγ）基因突变：PPARγ是核受体的PPAR的一种亚型。它是调控脂质、葡萄糖稳态和细胞分化的重要转录因子，在脂肪组织中高度表达，也在胰岛β细胞中表达。其与配体结合后和维甲酸X受体形成异源二聚体，结合特定的DNA，起到转录调控作用。PPARG基因突变可导致常染色体显性脂肪萎缩综合征并伴有早期糖尿病的症状。例如，Barroso与其同事在对重度胰岛素抵抗和早期糖尿病的研究中，发现并报道了两个显性负突变基因（p467l和v290m），其突变体具有降低转录并抑制野生型PPARγ的作用。在对加拿大的一个患有家族性脂肪代谢障碍的家族的研究中发现，位于PPARγ配体结合域的杂合基因P388L存在突变[9-12]。

2.2多基因突变型糖尿病与单基因突变型糖尿病相比，多基因突变型糖尿病更为常见，过去的二三十年中，笔者在鉴定2型糖尿病基因突变的领域中付诸了巨大努力。候选基因分析法在三种基因（PPARG，KCNJ11，WFS1）中成功鉴定出增加2型糖尿病风险的常见变异位点。全基因组连锁分析在多个患有2型糖尿病的家族中鉴定出CAPN10和TCF7L2等基因。近期，全基因组关联分析法（GWAS）对大量的单核苷酸多态性进行基因分型，成功鉴定出更多的与2型糖尿病相关的基因或染色点。目前，GWAS已成功鉴定出14个基因或位点，这些基因或位点的序列变异在人群中很常见，并且每个基因或位点变异都可增加2型糖尿病的患病风险。

2.2.1候选基因关联分析法目前已研究出上百个候选基因，其中可高度复制的候选基因有以下几种。（1）内向整流钾通道亚家族11（KCNJ11）：ATP敏感性钾通道（KATP）在胰岛β细胞表达并且是调节胰岛素分泌的关键因子。它由一个内向整流钾通道Kir6.2与磺酰脲类受体（由ABCC8编码）组成，Kir6.2是染色体11p15.1上的KCNJ11基因编码，KCNJ11突变属罕见的激活突变。谷氨酸（E）的一个常见的错义突变ABCC8取代赖氨酸（K）的23位点即（E23K）常被认为与2型糖尿病有关。有证据显示，携带K23基因的患者有很大的可能性对磺脲类药物产生继发性失效[10-11]。（2）过氧化物酶体增生物激活受体（PPARγ）：PPARG的一个常见变异是脯氨酸被丙氨酸在12密码子位点替换（P12A），丙氨酸的等位基因频率在白种人中很高（0.11-0.19），而在非洲裔美国人中却相对较低（0.02）。有研究表明，PPARG的丙氨酸12位点与降低2型糖尿病风险有关，而脯氨酸12位点增加了胰岛素抵抗及2型糖尿病的风险[12]。（3）其他候选基因：WFS1突变导致的Wolfarin氏综合征，可引起尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋；HNF4A突变可引起MODY1等。

2.2.2全基因组连锁分析法（1）转录因子7类似物2（TCF7L2）：利用全基因组连锁分析法精细定位标记后，发现在染色体10q25上，TCF7L2的四核苷酸DG10S478与T2DM的发生密切相关，其中TCF7L2是T细胞转录因子家族的成员之一。进一步的研究发现位于内含子3上的rs7903146是一个高度可复制的变异位点，rs7903146等位基因增加了约1.4倍的2型糖尿病患病风险，同时，TCF7L2在信号通路（WNT）中发挥重要作用，参与调节细胞的增殖和变异，在肠内分泌细胞，信号通路通过TCF7L2影响胰高素血糖样肽-1（GLP-1）的分泌[13]。（2）钙蛋白酶10（CAPN10）：通过全基因组连锁分析法，在CAPN10上鉴定出3个常见的可增加2型糖尿病患病风险的变异位点。CAPN10编码钙调节的半胱氨酸蛋白酶，并在多个组织广泛表达。有研究证实，该基因上的变异与2型糖尿病有关。然而，CAPN10是如何影响2型糖尿病的患病风险还不得而知，但鉴于此酶的广泛表达，其可能是通过影响胰岛素抵抗和胰岛素分泌发挥作用[14]。

2.2.3全基因组关联分析法（GWAS）Sladek和同事首次报道了一个存在于染色体8q24.11上的基因SLC30A8，其可增加2型糖尿病患病风险，还可编码锌转运体8（ZNT8），而ZTN8主要表达于胰岛β细胞，这一发现随后也在其他的GWAS研究中被证实[15]。GWAS研究证实，葡萄糖激酶调节蛋白基因GCKR与空腹血清甘油三酯水平有关，位于GCKR上的一个突变基因P336L与甘油三酯水平、降低空腹血糖水平及降低2型糖尿病患病风险有关。有研究表明，位于染色体3q27的胰岛素样生长因子2结合蛋白2（IGF2BP2）的基因突变与2型糖尿病有关，可增加2型糖尿病的患病风险[16]。FTO是一个与脂肪量和肥胖相关的基因，位于染色体16q12，其在2型糖尿病患病风险方面的作用基于身体质量指数的高低[17]。最近，GWAS研究鉴定出一个新的亚洲人口的2型糖尿病易感基因KCNQ1，位于染色体11p15.5，主要表达于心脏，少量表达在其他组织如胰腺、肝脏和脂肪组织等，其在增加2型糖尿病的风险的同时还可引起长QT间期综合征[18]。其他一些GWAS研究也分别证实了一些与2型糖尿病有关的基因，包括CDKAL1、CDKN2A、CDKN2B、HHEX、KIF11、IDE等[19-20]。

3讨论

自从1993以来，笔者对于糖尿病的遗传基础的认识有了显著进步，一些在人群中相对罕见的包含突变点的基因，在基因表型上起重要作用，可以引起单基因型糖尿病。携带这些突变基因的人群有很高的糖尿病发病率。然而，这类人群也仅占糖尿病总人数的一小部分，这些基因的发现揭示了葡萄糖稳态新的通路和机制。

目前GWAS芯片对2型糖尿病基因变异的检测，多数局限于白种人。未来，GWAS、外显子组和全基因组测序研究还需要兼顾分析其他人群和其他种类的遗传变异。随着高通量、低成本以及样本量的增加，人类在解开2型糖尿病复杂的遗传结构的进程中将会呈现前所未有的飞越。

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遗传学基因突变范文

高中生物教材中细胞质遗传是以紫茉莉为例。质基因在正交和反交时出现明显的不同,因为受精时中只带有很少的细胞质,使得受精卵中的细胞质几乎全部来自于卵细胞,这样受细胞质内的遗传物质控制的性状实际上是由卵细胞传给后代的,因此会表现为母系遗传现象。分析花斑紫茉莉遗传的原因:当花斑紫茉莉为母本时,紫茉莉的卵原细胞在减数分裂时,细胞质中的基因并不像核基因那样有规律地分离,而是随机地、不均等地分配到子细胞中去,因此会产生三种卵细胞,从而会产生三种不同的植株。这种随机性和不均等性就导致了细胞质遗传的第二个特点:后代不出现一定的分离比。所以花斑植株可以产生3种子代。而对与动物或人的线粒体DNA的遗传后代性状如何分析?比如一母亲患有某线粒体遗传病,她的后代性状应该是怎样呢?首先,我们知道他的子代不可能出现3种性状,而只有患病或不患病。在我们常见的一些题目里面一般是认为:母亲患病则所有子代都患病,认为这是母系遗传的最好表现。其实不对。我们先来了解下线粒体DNA(mtDNA)的遗传学特征。

与核DNA相比,mtDNA有独特的遗传学特征:

1.mtDNA存在于细胞质中,所以其遗传方式为母系遗传,父系不将其mtDNA传递给子代,因而,发生在生殖细胞中的mtDNA突变能引起母系家族性疾病;而发生在发育过程中或体细胞中的mtDNA突变,则会引起散发性疾病和与年龄有关的氧化磷酸化活性降低。

2.一个细胞中往往有成百上千个线粒体。如果一个细胞内所有mtDNA都一致,称为同质性,当mtDNA发生突变时就会导致一个细胞内同时存在野生型和突变型两种mtDNA,称其为异质性。当异质性细胞分裂时,突变的mtDNA的比例在子代细胞中会发生漂变,分裂旺盛的细胞(如血细胞)往往有排斥突变mtDNA的趋势,朝着具有全部正常型mtDNA的方向发展;也就是说野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用,因此,mtDNA突变时并不立即产生严重后果而分裂不旺盛的细胞(如肌细胞、神经细胞),则会逐渐积累突变型mtDNA漂变的结果,使其表型也随之发生变化。

3.mtDNA突变的表型就应主要由某种组织中野生型mtDNA与突变型mtDNA的相对比例及该种组织对线粒体ATP供应的依赖程度决定。中枢神经系统、心脏、骨骼肌、肾脏、内分泌腺和肝脏对能量的需求较高,因而mtDNA的突变表型也往往容易表现出来。同时细胞中突变mtDNA的比例必须达到一定程度才足以引起某器官或组织的功能异常,即具有阈值效应。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响,可产生不同的外显率和表现度。且细胞分裂时,突变型和野生型mtDNA发生分离,随机地分配到子细胞中,使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。

遗传学基因突变范文篇4

美国匹兹堡大学发现，一个人之所以易怒和情绪化，可能是因为他们有一种突变的“愤怒基因”。我们大脑内有一种基因能产生复合胺，这种化学物质能帮助脑神经细胞传递信息。可是在易怒的人体内，这种基因发生了变异，它使复合胺不能正常发挥作用。研究发现，越易动怒的人，这种基因的变异就越明显。如果这种易怒基因突变遗传给下一代，那么宝宝天生就是一个容易发脾气的人。

环境能够影响基因

如果情绪基因没有发生突变，坏情绪就不会遗传了吗？当然不是，很多时候，基因的表达总是脱离不开环境的影响。如果你遗传到了好基因，不要太高兴，遗传到了坏基因，也不用太伤心，因为环境有可能会改变基因的甲基化水平，最终抑制基因表达，这就是表观遗传。表观遗传可以说记录着环境对我们产生的长远影响，包括情绪方面的。

环境影响也能遗传

表观遗传不仅能够影响父母，还有可能遗传给他们的孩子。也就是说，父母因为环境原因产生了某种性格，虽然孩子出生后环境改变了，但是他们的孩子仍然有可能继承这种性格。在美国埃默里大学医院的实验中，祖辈小鼠们因为曾遭电击而害怕苯乙酮的味道，这些小鼠的子辈和孙辈虽然没有遭遇过电击，但仍然害怕苯乙酮的味道，这种恐惧的情绪被表观遗传记录在了小鼠的子子辈辈中。在人类历史中，荷兰曾因为二战陷入饥荒，而父辈们经历的饥荒却最终体现在了没有经历饥荒的子辈们身上，使其患心脏病和糖尿病的几率大幅增加，这也是表观遗传作用。所以，我们有理由相信，父辈的情绪有可能通过表观遗传体现在子辈身上。

如果你现在焦虑、暴躁或者抑郁，那你未来的孩子也可能焦虑、暴躁或者抑郁。但这并不是完全无法改变的，学会控制你的情绪，你的表观遗传就会留下良好的记录。而你的孩子将会因为这些良好的记录而拥有一个良好的情绪基础。

链接：表观遗传会遗传给下一代吗？

表观遗传虽然带有遗传两个字，可大部分只能影响生物个体自身。但有科学家相信，有一小部分的表观遗传改变会出现在下一代身上。例如，中国科学研究院一项刊登在《细胞》杂志上的研究结果显示，虽然在生成时，单倍体基因组中有96%的组蛋白会丢失，但还有4%的组蛋白会将其所载表的表观遗传信息传给下一代。所以，表观遗传的变化是有可能遗传给下一代的。

TIPS

如何控制你的情绪？

通过经常体察自己的情绪，学会正确表达情绪，以及在适当的时候抒绪，可能让你的表观遗传产生好的变化。

体察自己的情绪常常问自己：“我现在的情绪是什么？”例如：当你因为朋友约会迟到而对他冷言冷语时，问问自己：“我为什么这么做？我现在有什么感觉？”如果你察觉你已对朋友三番两次的迟到感到生气，你就可以对自己的生气做更好的处理。人不可能完全没有情绪，压抑情绪反而带来更不好的结果，学着体察自己的情绪，是情绪管理的第一步。

遗传学基因突变范文篇5

近两年,基因检测成为临床诊断和科学研究的热点,得到了突飞猛进和日新月异的发展,越来越多的临床和科研成果不断涌现出来。同时,基因检测已经从单一的遗传疾病专业范畴扩展到复杂疾病和个体化应用更加广阔的领域,其临床检测范围包括高危疾病的新生儿筛查、遗传疾病的诊断和基因携带的检测以及基因药物检测用于指导个体化用药剂量、选择和药物反应等诸多方面的研究。目前,基因检测在临床诊断和医学研究的应用正越来越受到医生的普遍重视和引起研究人员的极大的兴趣。

本文介绍了几种DNA水平基因检测常见的方法,比较其优缺点和在临床诊断和科学研究中的应用,对指导研究生和临床医生课外学习,推进临床科研工作和提升科研教学水平有着指导意义。

1、第一代测序

1.1Sanger测序采用的是直接测序法。1977年,FrederickSanger等发明了双脱氧链末端终止法,这一技术随后成为最为常用的基因测序技术。2001年,AllanMaxam和WalterGibert发明了Sanger测序法,并在此后的10年里成为基因检测的金标准。其基本原理即双脱氧核苷三磷酸(dideoxyribonucleosidetriphosphate,ddNTP)缺乏PCR延伸所需的3'-OH,因此每当DNA链加入分子ddNTP,延伸便终止。每一次DNA测序是由4个独立的反应组成,将模板、引物和4种含有不同的放射性同位素标记的核苷酸的ddNTP分别与DNA聚合酶混合形成长短不一的片段,大量起始点相同、终止点不同的DNA片段存在于反应体系中,具有单个碱基差别的DNA序列可以被聚丙烯酰胺变性凝胶电泳分离出来,得到放射性同位素自显影条带。依据电泳条带读取DNA双链的碱基序列。

人类基因组的测序正是基于该技术完成的。Sanger测序这种直接测序方法具有高度的准确性和简单、快捷等特点。目前,依然对于一些临床上小样本遗传疾病基因的鉴定具有很高的实用价值。例如,临床上采用Sanger直接测序FGFR2基因证实单基因Apert综合征和直接测序TCOF1基因可以检出多达90%的与TreacherCollins综合征相关的突变。值得注意的是,Sanger测序是针对已知致病基因的突变位点设计引物,进行PCR直接扩增测序。单个突变点的扩增包括该位点在内的外显子片段即可,不必将该点所在基因的全部外显子都扩增。

因此,应明确定位要扩增的位点所在的基因外显子和该点的具体位置,设计包括该点在内的上下游150~200bp的外显子片段引物。此外,尽管有NGS的出现,但Sanger测序对于有致病基因位点明确并且数量有限的单基因遗传疾病的致病基因的检测是非常经济和高效的。到目前为止,Sanger测序仍然是作为基因检测的金标准,也是NGS基因检测后进行家系内和正常对照组验证的主要手段。

值得注意的是,Sanger测序目的是寻找与疾病有关的特定的基因突变。对于没有明确候选基因或候选基因数量较多的大样本病例筛查是难以完成的,此类测序研究还要依靠具有高通量测序能力的NGS。虽然Sanger测序具有高度的分析准确性,但其准确性还取决于测序仪器以及测序条件的设定。另外,Sanger测序不能检测出大片段缺失或拷贝数变异等基因突变的类型,因此对于一些与此相关的遗传性疾病还不能做出基因学诊断。

1.2连锁分析采用的是间接测序法。在NGS出现之前,国际通用的疾病基因定位克隆策略是建立在大规模全基因扫描和连锁分析基础上的位置候选基因克隆。人类的染色体成对出现,一条来自父亲,一条来自母亲,每一对染色体在同样的位置上拥有相同的基因,但是其序列并不完全相同,被称为父系和母系等位基因。遗传标记是指在人群中表现出多态现象的DNA序列,可追踪染色体、染色体某一节段或某个基因座在家系中传递的任何一种遗传特性。它存在于每一个人,但大小和序列有差别,具有可遗传性和可识别性。目前采用第二代遗传标记,即重复序列多态性,特别是短串联重复序列,又称微卫星标记。连锁分析是以连锁这种遗传现象为基础,研究致病基因与遗传性标记之间关系的方法。如果控制某一表型性状的基因附近存在遗传标记,那么利用某个遗传标记与某个拟定位的基因之间是否存在连锁关系,以及连锁的紧密程度就能将该基因定位到染色体某一位置上。1986年Morton等提出优势对数记分法(logoddsscoremethod,LOD),主要检测两基因以某一重组率连锁时的似然性。LOD值为正,支持连锁;LOD值为负,则否定连锁。通过计算家系中的微卫星标记与致病位点之间的LOD值,可以初步估算二者间的遗传距离及连锁程度,从而确定该基因在染色体上的粗略位置。然后利用该区域的染色体基因图谱,分析定位区域内所有基因的功能与表达,选择合适的候选基因进行突变检测,最终将致病基因定位或克隆。

然而,采用连锁分析进行基因检测存在很大的局限性。不但所需遗传样本量较大,一般要求提供三代及以上遗传家系患者血样,而且数据量大、处理复杂、产出速度较慢、定位不够精确(一般只能定位在染色体某一区间),这就使得研究工作繁重和定位基因的时间周期特别长。目前,连锁分析采用的单核苷酸多肽性和短串联重复序列还在使用,但经典的间接测序方法,如单链构象多肽性、变性梯度凝胶电泳和异源双链分析在美国已被淘汰,而在发展中国家作为研究手段还在有限使用。

2、新一代测序(NGS)

主要包括全基因组重测序(whole-genomesequencing,WGS)、全外显子组测序(whole-exomesequencing,WES)和目标区域测序(Targetedregionssequencing,TRS),它们同属于新一代测序技术。总体而言,NGS技术具有通量大、时间短、精确度高和信息量丰富等优点,使得遗传学者可以在短时间内对感兴趣的基因进行精确定位。但这些不同的测序技术在测序范围、数据分析量以及测序费用和时间等方面又有很大差别,如果选择适合的方法,对于临床诊断和科学研究将起到事半功倍的作用。

2.1目标区域测序目前常用的是基因芯片技术。其测序原理是基于DNA杂交原理,利用目标基因组区域定制的探针与基因组DNA进行芯片杂交或溶液杂交,将目标基因区域DNA富集,再通过NGS技术进行测序。其测序过程是通过把数以万计的cDNA或寡聚核苷酸置于芯片上制成列阵,将芯片上固定好的已知序列的核苷酸探针与溶液中含有荧光标记的相应核酸序列进行互补配对,根据测序仪所显示强荧光的位置和强度,获取每组点阵列信息,再利用生物信息学算法确定目的靶核苷酸的序列组成。测序所选定的目标区域可以是连续的DNA序列,也可以是分布在同一个染色体不同区域或不同染色体上的片段。目标区域测序技术,对于以往通过连锁分析将基因突变锁定在染色体某一片段区域内,但无法找出突变是一个非常好的进一步检测手段。2010年,Nicholas等使用基因分型芯片联合连锁分析技术,成功发现头小畸形的新基因WDR62,文章发表在《NatGenet》杂志。类似的研究在家族性胰腺癌中确定8个候选变异位点和在家族性渗出性玻璃体视网膜病变发现易感基因TSPAN12。

基因芯片测序技术可以将经过连锁分析锁定了目标范围或经过全基因组筛选的特定基因或区域进行更深一层的研究,是解决连锁分析无法发现致病基因的有效手段。基因芯片技术对于已知基因突变的筛查具有明显优势,可以快速、全面地检测出目标基因突变。同时,由于目标区域受到了限制,测序范围大幅度减少,测序时间和费用相应降低。但基因芯片检测所需要的DNA的量要大,由于已提取的DNA存在降解的风险,用于基因芯片研究的血标本最好是冰冻的全血,这样可以使用于检测DNA的量有充分保证。

遗传学基因突变范文篇6

2型糖尿病属于“非胰岛素依赖型”糖尿病，一般发病年龄在30岁以上，高发年龄群在50岁左右。2型糖尿病的初发患者，胰岛素分泌功能接近正常或正常，因多种综合因素造成胰岛分泌胰岛素的量相对不足或不协调，由此而引起体内血糖浓度不正常的病状。糖尿病的发病因素除了遗传易感性外，还同环境因素密切相关。遗传因素在糖尿病发病机理方面的重要性，已越来越受到医学专家的关注。根据糖尿病遗传理论的最新研究进展，以下几点都和糖尿病的遗传易感性有关。

第一类是孟德尔遗传。根据孟德尔遗传理论分析，目前已知有四种单基因变异可引起2型糖尿病：第一种是胰岛素基因突变，由于密码区基因的点突变，导致胰岛素肽链上氨基酸密码的改变，产生氨基酸排列顺序异常的胰岛素分子。第二种是胰岛素受体基因突变，目前已发现40余种基因点突变类型，临床上可分为不同类型的胰岛素抵抗，如A型胰岛素抵抗等。第三种是葡萄糖激酶基因突变，现已发现20多种基因点突变类型，与2型糖尿病的亚型，即成年发病型青少年糖尿病有关。第四种是腺苷脱氨酶基因突变，其基因多态性也与成年发病型青少年糖尿病有关。

第二类是非孟德尔遗传。目前认为，大多数2型糖尿病属非孟德尔遗传，为多基因或多因子遗传疾病。

第三类是线粒体基因突变。这是目前国际上惟一能进行发病前正确预测的一类糖尿病。早几年，我国就已经在上海和广州等大城市建立了线粒体基因突变糖尿病分子生物学诊断部门，可以用分子遗传学方法在基因水平上诊断2型糖尿病，并且已经在基层医院开展诊断工作。

遗传学基因突变范文篇7

关键词：β地中海贫血广东突变类型

地中海贫血是一种具有高度异质性的单基因遗传疾病，常见于中国南方人群中。地贫分为α和β两种类型，β地贫的遗传基础主要是点突变或小片段DNA的插入或缺失。国内外报道的各种人群β地贫基因突变类型和分布频率都不相同，而对广东人群的相关报道也不一样[1]。现对就诊于广东省妇幼保健院的β地贫患者基因诊断结果总结和分析如下。

对象与方法

1.标本来源2012年1月-2013年7月就诊于广东省妇幼保健院3307例β地贫确诊病例，所有患者均为广东省户籍。每个患者抽取外周静脉血2ml，EDTA-K2抗凝，2-8℃保存。

2.试剂与仪器基因组DNA提取使用厦门致善生物公司的基因组分离试剂盒，基因诊断试剂盒由亚能生物技术有限公司（深圳）提供。

3.方法按DNA提取试剂盒说明书提取步骤进行DNA的提取，采用PCR结合反向点杂交RDB（PCR-RDB）方法进行β地贫基因检测，同时检测中国人中常见的17种β地贫基因突变。

结果

所有检测β地贫中以CD41-42（-TCTT）、IVS2-654（CT）、-28（AG）、CD71-72（+A）、CD17（AT）和βE（GAGT）六种突变型为主，分别占所有突变类型的41.31%、24.82%、13.43%、10.62%、3.11%和2.58%，以上6种突变共占所有突变类型的93.4%。其中共发现杂合子3242例，占所有突变的98.1%，纯合子17例，占所有突变的0.5%，双重杂合子占所有突变的1.5%。详细结果见下表：

讨论

目前已鉴定200多种β珠蛋白基因突变变引起β地贫，但人群研究表明，90%以β地贫是由最常见的40种突变导致的[2]。而迄今为止，中国人群中共发现了46种β地贫基因突变，其中CD41-42（-TCTT）、CD71-72（+A）、CD14-15（+G）、CD27-28（+C）、CD17（A>T）、CD31（-C）、CD43（G>T）、IVS-2-654（C>T）、IVS-1-1（G>T）、IVS-1-5（G>C）、-28（A>G）、-29（A>G）、-30（T>C）、-32（C>A）、IntCD（T>G）、βE26（G>A）和Cap+1（A>C）这17种突变约占我国南方人群中β地贫突变构成比的99%[3]。

β地贫具有高度遗传异质性，不同的地域和人群突变类型和频率都会有不同的结果。我们检测和分析的结果显示与广西地区就有一定的差异[4]。从广东省内来看，深圳地区与粤西地区的基因突变频率也有一定的差异[5-6]。这种差异与人群地域分布有一关系，也有可能与检测方法相关。与其他报道相比，本研究样本量较大，采用了准确的方法，因而结果较为可靠。目前PCR-RDB方法一次可检测17种中国人群中基因突变常见类型，在国内分子实验室得到广泛应用。但是对于罕见的病例，临床上应该结合基因测序和其他方法进行检测。

重型β地贫患者多于生后6个月开始发病，临床表现多为进行性溶血性贫血，需要依靠输血维持生命，输血后加以辅助治疗。易发生多种并发症，常于青少年期死亡。给家庭和社会带来沉重的负担。目前产前诊断预防重型地贫患儿的出生是减少重型β-地贫患儿的最好的方法，而产前诊断的前提是孕产妇夫妇双方都要明确β-地贫基因的突变类型，所以研究β地贫基因突变类型和频率，对于积累β地贫遗传流行病学资料和有效预防重型β-患儿的出生，都有重要的意义。

参考文献：

[1]徐湘民，廖灿，刘忠英等。β-地中海贫血的人群筛查及产前诊断。中华医学遗传学杂志，1996，13（5）：258-261。

[2]TheinSL.Geneticmodifiersofβ-thalassemia.Haemotologien2005，90：649-660.

[3]ChenW，ZhangX，ShangX，etal.Themolecularbasisofbeta-thalassemiaintermediainsouthernChina：genotypicheterogeneityandphenotypicdiversity.BMCMedGene，2010，11：31.

[4]XiongF，SunM，ZhangX，etal.MolecularepidemiologicalsurveyofhaemoglobinopathiesintheGuangxiZhuangAutonomousRegionofsouthernChina.ClinGenet，2010，78：139-148.

[5]王丽娟，朱元昌，尹彪，等.深圳地区不孕不育患者α、β地中海贫血分子流行病学回顾性分析.中国优生与遗传杂志，2013，21（2）：17-19。

[6]庞江琳，陈杰，陈碧.粤西地区β地中海贫血流行病学调查.中国优生与遗传杂志，2012，20（6）：24-25。

通讯作者：王继成

遗传学基因突变范文1篇8

定制婴儿是一个不太全面的说法，其本质是针对那些不孕不育而且有遗传病的夫妇而量身定做，孕育一个没有疾病的健康孩子的技术或手段。定制婴儿目前是用全基因组测序技术对体外受精胚胎进行遗传学诊断，选择一个健康的胚胎植入母亲体内孕育，最后分娩出健康的孩子。

检测基因的技术

定制婴儿的原理如同选种育种一样，需要对受精卵或胚胎进行基因和基因组检测，以确认受精卵是健康的，然后才能植入母体进行孕育。检测基因和基因组有多种方式，其中有两种主要方式：一是胚胎植入前遗传学诊断（PGD），二是胚胎植入前遗传学筛查（PGS）。

胚胎植入前遗传学诊断是检测几个基因的突变，即检测与遗传病相关的基因，也就是基因检测。胚胎植入前遗传学筛查是检查整个染色体，也就是全基因组测序。

人类的基因组约有30亿对碱基，因此全基因组测序需要有高效的方法才能快速和全面检测基因组中哪些基因是正常的，哪些基因是异常的，从而选择正常的胚胎植入母体进行孕育。同时，全基因组测序还需要结合其他方法，如多聚酶链反应（PCR），才能做到对基因组的全面和准确测序。

现在，研究人员创造了一种更先进和有效的全基因组测序方法，即多重退火环状循环扩增法，是利用对全基因组扩增进行检测。

研究人员通过这种方法检测胚胎的基因组，已经为一些夫妇定制了健康婴儿，避免了把遗传病遗传给后代。

让后代不再耳聋

2013年，山东的一对夫妻带着5岁的孩子来到北京总医院（301医院）就诊，他们的听力完全正常，但孩子患有先天性耳聋，夫妻俩百思不得其解。通过检查发现，原来夫妻均是常染色体隐性基因携带者，他们都携带了SLC26A4突变基因，使得他们的孩子成为先天性耳聋患者，孩子只能植入人工耳蜗才有听力。

后来，夫妻二人希望再生育一名健康的后代，但是，由于他们都带有耳聋的突变基因，生育的后代中有25%的概率为耳聋患者，风险极高。如果自然孕育，再生下一名耳聋孩子怎么办？在这样的忧虑下，夫妻俩只好暂时打消了自然怀孕的念头。

欣慰的是，他们后来知道301医院的戴朴教授团队在耳聋基因的胚胎植入前遗传学诊断中有办法排除含有致病基因的胚胎，能筛选出正常的胚胎植入母体孕育，从而获得健康的后代。于是夫妻再次到301医院求医。

戴朴团队所采用的基因组检测技术就是多重退火环状循环扩增法。他们提取这对夫妇的生殖细胞进行人工受精，共获得17个胚胎，在体外培养至第5天，每个胚胎选取3～5个囊胚滋养层细胞进行多重退火环状循环扩增法检测，最后选择了2个优质健康胚胎成功植入母体并孕育。2015年12月10日，一对健康的双胞胎在301医院诞生。经新生儿听力筛查及脐带血基因检查，证明两个孩子是听力正常的健康宝宝。

通过文献查阅发现，这是全球范围利用多重退火环状循环扩增法检测为携带有耳聋致病基因的夫妻定制的第一对健康孩子。利用这一技术，301医院的戴朴团队又为一对来自河北唐山农村的夫妻定制了一名健康的孩子。这对夫妻10年前生下一个患有先天性耳聋的女儿，由于经济困难，没有条件给孩子做人工耳蜗手术，孩子一直靠助听器生活。但是，他们更渴望有一个健康的宝宝。后来他们也有两次自然怀孕，但产前诊断都表明腹中的孩子带有耳聋基因，生下来都会耳聋，也因此都做了引产，是在怀孕将近6个月时进行的，给他们带来极大的痛苦。

现在，301医院研究团队已经让这对夫妇中的妻子怀上一个健康的孩子。产前诊断证明腹中的孩子只携带一个与他父亲一样的致病基因，但不会出现耳聋症状。2016年，这个家庭将诞生一个听力正常的健康新生儿。

避免遗传性多发性骨软骨瘤孩子出生

有一种遗传病称为遗传性多发性骨软骨瘤，尽管这样的患者不多，但一旦患有这种疾病并结婚生子，就有可能把疾病遗传给孩子。现在，患这种病的一名男性从小时候开始每隔一段时间骨头上就长一个瘤子，这种疾病是由一个基因发生单碱基杂合缺失导致。这名男子已结婚，妻子健康无病。两人希望生育一个健康的后代，但是，如果自然怀孕，两人的后代会有50%的概率患病。如果能对其胚胎进行多重退火环状循环扩增法测序，找到没有致病基因的健康胚胎并植入妻子子宫孕育，他们就会获得健康的后代。

夫妻二人于2013年5月来到北医三院生殖医学中心就诊，期望通过胚胎基因诊断，帮助他们挑选正常胚胎，不要让自己的孩子也患上同样的疾病。多重退火环状循环扩增法的本质是，对单细胞全基因组均匀放大进行检测。

研究人员采用夫妻二人的生殖细胞进行体外受精，获得了18枚质量好的胚胎。随后研究人员利用显微操作技术从中获得极少量细胞，再采用多重退火环状循环扩增法，将这些极少量胚胎细胞中的DNA均匀扩增上百万倍，从而满足基因分析的需求。研究人员再结合多聚酶链反应技术和高通量测序技术，经过低深度测序，同时观察到全部染色体数目及结构是否异常，实现了准确的、单位点的关键基因检测。

最终研究人员选取了18枚胚胎中3枚既不包含致病位点又不包含新发现的突变位点，同时染色体正常的胚胎。2013年12月29日，研究人员把3枚胚胎中质量最好的1枚移植到患病男子的妻子的子宫内，胚胎成功着床，发育正常。在胚胎发育初期，又进行羊水细胞基因检测，表明染色体正常，并且不含遗传性多发性骨软骨瘤遗传病基因。2014年9月19日，一名健康的婴儿顺利娩出，婴儿体重4030克，身长53厘米。随后的脐血基因检测再次证实，婴儿不含致病基因位点。

《暮光之城》和吸血鬼

现在，多重退火环状循环扩增法检测基因组还能让外貌像吸血鬼一样的病人获得健康的后代。有一种疾病称为少汗型外胚层发育不良症（又称先天性外胚层发育不良综合征），是一类相对常见的遗传性综合性疾病，此类患者由于种种症状而使外貌像吸血鬼一样。

先天性外胚层发育不良综合征发病率为十万分之一，常见于男性，因为该病虽然也存在常染色体显性或隐性遗传，但较为罕见，多以X染色体连锁隐性方式遗传。这种病的患者汗腺缺少、皮肤干燥少汗、体温调节障碍、不能耐受高温、身体易发热。先天性外胚层发育不良综合征还有其他症状，如皮肤干燥，皱纹多，头发干枯稀少，眉毛睫毛稀疏，指趾甲发育不良（钙化不良、不完整或缺失），掌跖过度角化。

患者的前额突出，鼻梁塌陷（俗称鞍鼻），嘴唇外翻，眼周口周色素沉积，面下1/3短，面型苍老。更重要的是，该病患者的乳牙或恒牙先天性缺失，有的是单个牙缺失，也有的是多个牙缺失和全部牙缺失;缺牙区牙槽嵴常常发育不良，表现为低平、尖锐;余留的牙多为锥形牙，牙间隙大;唾液腺可同样由于发育不良致唾液减少、黏膜干燥。

先天性外胚层发育不良综合征患者也有其他表现，如泪腺发育障碍、视光敏感、视力下降、听力障碍、慢性鼻炎、鼻咽横纹肌肉瘤、唇腭裂、吞咽困难、发音困难、免疫功能下降、呼吸道感染、身材矮小、发育不良等。

这些面部特征让患者很像影视屏幕上的吸血鬼。美国作家斯蒂芬妮・梅尔写了一部恐怖但是浪漫的小说《暮光之城》，该小说被拍成电影，描写的是高中学生贝拉与青春帅气的吸血鬼爱德华的浪漫爱情故事。现实中的英国男孩乔治和西蒙兄弟患有先天性外胚层发育不良综合征，他们的脸色灰白，不能暴露在阳光下并且长有尖利的牙齿，这使得他们看起来酷似“吸血鬼”。而且他们也不能进行任何运动，因为呼吸急促会导致他们昏迷。由此，兄弟俩备受同学嘲笑，但是由于《暮光之城》系列电影的走红，他们的吸血鬼外形很受同学的欢迎。

不过，患病是一件痛苦的事，能避免这种病遗传给后代才是治本的方法。现在，利用多重退火环状循环扩增法可以让患有这种病的夫妇生育健康的后代。该病的致病基因在X染色体上，是隐性基因。如果生男孩，患病概率是50%;如果生女孩则不会发病，但有50%的概率携带这种致病基因。

现在，中国有一对夫妇，妻子携带先天性外胚层发育不良综合征致病基因，但丈夫的基因正常。他们已经有了一个遗传了这种疾病的儿子，无头发、无汗腺、无牙齿，智力水平较低，也影响到肢体活动，不能站立，需要专人照顾。为此，夫妇求助于北医三院生殖医学中心，希望能再孕育一个健康的孩子。研究人员采用多重退火环状循环扩增法进行基因筛选，选出一个染色体正常且不含致病基因的胚胎并移植到妻子的子宫孕育。2014年11月30日，一名健康、漂亮的不会患先天性外胚层发育不良综合征的女婴诞生。

显然，这就是定制婴儿的成果。此外，运用这一技术，还可以定制出不会患脊肌萎缩症的后代。一对夫妇双方都携带脊肌萎缩症致病基因，他们想要孩子，又担心把疾病遗传给孩子，也求助于北医三院生殖医学中心。通过多重退火环状循环扩增法进行基因筛选，研究人员帮他们筛选了一个健康的胚胎进行孕育，2016年就会有一个健康的孩子诞生。

定制婴儿的扩大

定制婴儿不仅可以让那些有遗传病的夫妇获得健康的孩子，而且，现在定制婴儿也扩大到有明显癌症遗传的夫妻，可以通过定制婴儿让他们的孩子去除癌症基因，在未来不患癌症。

例如，视网膜母细胞瘤是儿童最常见的原发性眼癌，也是儿童第三位最常见的癌症。由于这一癌症有明确的基因突变，因此具有一定的遗传性，即在童年曾患过这种癌症的夫妻如果生育孩子，很可能把视网膜母细胞瘤遗传给后代。对视网膜母细胞瘤患者基因组研究发现，约35%～40%的患者的生殖系存在RB1基因突变，这也是导致后代极容易发生癌症的主要原因。

但是，如果能通过胚胎植入前遗传学诊断技术对胚胎进行基因筛选，以排除患病基因，把没有致癌基因的胚胎植入妻子的子宫进行孕育，就可以生育健康的后代。这种定制的婴儿也即是无癌婴儿。现在，中国中信湘雅生殖与遗传专科医院的医护人员已经能定制这样的无癌婴儿了。

一对夫妻结婚后希望生育孩子，但是丈夫担心生下的孩子可能会患癌，因为丈夫在两岁时患视网膜母细胞瘤而摘除了病变的右眼。检查也证实了丈夫的担心不无道理，因为对其进行基因检测时确认，他的RB1基因在9号外显子上存在一个缺失突变，导致蛋白编码错误，有造成后代恶性肿瘤高发的风险。

这个基因位于人类染色体13q14位置的RB1。原来它是一个抑癌基因，但时常会因多种原因发生突变并失活，这一基因失活后极可能导致视网膜母细胞瘤。对此，医院采用辅助生殖技术与PGD技术相结合，把丈夫的与妻子的卵子进行体外受精获得多个胚胎，然后进行筛查，把不存在视网膜母细胞瘤突变基因的健康胚胎移植入妻子的子宫孕育。

2015年3月，这对夫妻获得了一名健康的孩子。虽然研究人员不能百分之百地担保未来这名孩子不会患视网膜母细胞瘤，但是由于清除了致病基因，孩子未来患这种癌症的概率已大幅降低。

所以，定制婴儿也可以扩展到对有癌症遗传基因的家庭定制无癌宝宝。例如，对遗传性胃癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌及视网膜母细胞瘤等肿瘤疾病开展生殖前遗传诊断和筛查，让那些携带有这些癌症基因的夫妇定制健康的后代。

定制婴儿的界限

目前的定制婴儿会受到多种条件限制，主要的限制是，只是局限于那些查明有遗传性疾病的夫妇，因此，这种定制婴儿只是治疗疾病的手段，而非对人类自然生殖的革新或取代人类自然生殖。第二种限制是，这类定制基本只限于夫妻范围，而非转基因。也就是说，黑人想要生育金发碧眼的婴儿是不可能的，因为受技术和伦理限制，不能转入欧美人为金发碧眼编码的基因。

但是，定制婴儿往前走一步，就可能让界线不太分明。例如，通过全基因组测序技术进行的胚胎植入前遗传学诊断是查出有遗传疾病基因，从而排除致病基因，让一个家庭获得健康的孩子。

但是，从胚胎植入前遗传学诊断还可以向前推进到胚胎植入前遗传学筛查，让那些不孕和有自然流产史的女性能怀孕，并能产下没有先天畸形，也不会有智力低下与发育迟缓的孩子。遗传学诊断与遗传学筛查只是“诊断”与“筛查”一个词的区别，但筛查中却包含了优生的因素，因为通过筛查可以让含有更优秀基因的胚胎孕育，从而获得更为聪明和健康的后代。

遗传学基因突变范文1篇9

人尾加压素（U-Ⅱ）由coulouarn［1］在1983年首次从人体中克隆出，它是一种有很强缩血管作用的活性肤，对心血管系统、呼吸系统、泌尿系统和消化系统产生广泛的生物学作用［2］。U-Ⅱ基因定位于人染色体lp36-p32，研究报道该基因存在与T2DM相关的SNP位点［3］，本文就U-Ⅱ的基因多态性与疾病的相关研究作简要综述。

1.U-Ⅱ基因与疾病

U-Ⅱ基因位于染色体1p36—1p32区域，该基因编码两条前蛋白原亚型，从低级动物到人类，其功能蛋白均相同。尾加压素成熟肤在物种中的高保留性，这提示该多肤可能有重要的生理功能。遗传标记是指可以明确反映遗传多态性的生物特征，可眯帮助人们更好地研究生物的遗传与变异规律，从基因水平上揭示疾病发生发展的规律。在遗传学研究中，遗传标记主要应用于连锁分析、基因定位、遗传作图及基因转移等。SNP是指出现在基因组DNA的特定位置的单个碱基改变，是近年来迅速发展的第三代遗传标记［4］。国内外学者利用第三代遗传标记对U-Ⅱ基因SNP多态性在糖脂代谢异常、高血压、脑卒中等疾病中的多态性进行了很多研究。我国科研者发现该区域有数个位点与中国北方汉族人患T2DM相关［5］［6］。祝方等人的研究［7］认为U-Ⅱ基因rs228648位点变异与T2DM相关机制可能与基因变异影响胰岛素合成和分泌有关，或者该变异为非致病变异，它附近可能与U-11基因内致病突变存在连锁不平衡。U-Ⅱ基因S89N（rs2890565）位点位于该基因3号外显子第266位密码子，该位点包含3种基因型：野生型GG、突变杂合型GA和突变纯合型AA。日本科研者Z.Wenyi等［3］经过研究发现在日本人群中U-11基因GA基因型和等位基因A在T2DM组的频率高于其在正常组，并且携带等位基因A的人群血浆胰岛素水平比携带等位基因G的人要高。王慧卿等人的研究［8］认为U-Ⅱ基因S89N位点多态性和昆明地区汉族人群T2DM的发生及T2DM人群的胰岛素抵抗相关。还有研究（9）发现U-Ⅱ基因SNP位点rs228648多态性与GMD相关。在对原发性高血压易感基因的研究中，有研究［10］报道U-Ⅱ基因S89N位点G-A的变异与西北汉族人群高血压发生相关，其突变纯合子（AA）可能与西北汉族人群高血压相关；研究者还通过对比2个民族的HDL情况与该SNP位点多态性分布后认为等位基因G与东乡族高血压患者的HDL相关，而与汉族高血压患者的HDL无关。香港大学的KwokLeungOng等［11］人的研究认为U-Ⅱ基因S89N位点多态性与血浆胰岛素水平、HOMA-IR及胰岛细胞功能相关，而且与血浆U-Ⅱ浓度相关，但是与原发性高血压不相关。

2.代谢综合征

代谢综合征（MS）是以多基因为基础的、与环境因素共同作用而引发的一系列临床、生化、体液代谢失常，发病环节复杂，与肥胖、高血压、血糖和血脂代谢异常和胰岛素抵抗密切相关。近几年来MS发病率迅速增加，MS己成为一种常见病，全社会应该重视对其的预防、早期诊断和干预。

3.MS的易感基因研究

为了深入研究MS各组分相互关系，从分子生物学水平上揭示其发病机制，人们对MS易感基因的进行了很多研究并取得一些进展，相继发现了多个与MS及其组分相关的易感基因：如脂联素是由脂肪组织分泌的蛋白，可以降低血脂而减轻胰岛素抵抗，该基因位于染色体3q27，研究发现［12］它存在SNP多态位点与加拿大魁北克人糖耐量、胰岛素敏感性和分泌相关；PC-1基因位于染色体6q22-q23上，研究发现（13）K121Q等位基因多态性与高加索人群MS相关，等位基因G携带者的血糖、血压和胰岛素水平较等位基因T携带者高；前阿片黑皮素受体基因（UCP）编码线粒体内膜上参与机体能量代谢的蛋白质，该基因位于人类染色体11q13上，研究［14］发现该基因存在与中国人T2DM和体脂异常相关的SNP多态性位点；研究发现［15］携带核纤层蛋白基因（LMNA）1908T等位基因的日本人群血浆FINS，TG，TC较携带LMNA基因19086的日本人群高，提示LMNA基因1908T可能是日本人IR和血脂代谢异常的危险因素；还有研究［16］在门诺教DM家族中发现LMNA基因HS66H多态位点和空腹TG水平升高、HDL水平降低以及MS的发生相关。并非所有的基因突变都与人群的MS发生相关，也有些突变对人群患MS起到保护作用：丹麦的一项研究［17］显示过氧化物酶增殖物激活受体（PPARx）基因的prol2-Ala纯合子突变对于丹麦人胰岛素抵抗有保护作用，提示基因突变对人群患MS有保护作用，提示该位点基因突变可能对人患MS有保护作用。

遗传学基因突变范文篇10

【论文摘要】1937年美籍奥地利生物学家贝塔朗菲提出了一般系统论原理。系统中每个要素都处于一定的位置，起着特定的作用。个体发育中，基因按一定的时、空次序有选择地表达。基因是组成染色体的遗传单位，并证明基因在染色体上作直线排列。一定的基因在一定的条件下，控制着一定的代谢过程，从而体现在一定的遗传特性和特征的表现上[1]。基因还可通过突变而改变。随着人类基因谱的逐步阐明、遗传工程技术的充分发展，基因治疗很可能在临床疾病治疗中产生革命性变化，这就需要研究人员在实践中，用自然辩证法系统论理论，来指导思想，拓展研究思路，从而解决这一重大难题。

Regardsbetweenthegeneandthehereditycausesandeffectsrelationwiththesystemtheoryviewpoint

HUJing-yi

【Abstract】in1937theAmericannationalityAustriabiologistbrightPhilippinesproposedthegeneralsystemtheoryprinciple.Inthesystemeachessentialfactorallisinthecertainposition，isplayingthespecificrole.Inontogenesis，geneaccordingtocertainwhen，thespatialorderhavethechoiceexpression.Thegeneiscomposesthechromosomethehereditaryunit，andtheproofgenemakesthelinespreadinthechromosome.Thecertaingeneunderthecertaincondition，iscontrollingthecertainmetabolismprocess，thusmanifestsinthecertainhereditycharacteristicandinthecharacteristicperformanceThegenealsopassablesuddenchangehaschanged.Alongwiththehumangenespectrumgraduallyexpounded，thegeneticengineeringtechnologyfulldevelopment，thegenetreatmentverypossiblytreatsattheclinicaldiseasehastherevolutionarychange，thisneedstheresearcherinthepractice，withnaturaldiagnosticmethodsystemtheorytheory，guidingideology，developmentresearchmentality，thussolvesthissinglelayerbigdifficultproblem.

【Keyword】systemtheory；Geneandheredity；Genetreatment

系统论是21世纪以来科学技术、文化和社会发展的自然亦必然的思维趋向，是比知识更有力量的一种客观存在，它是一种新的思维方式，是当代人认识对象的工具和手段。西沃尔-赖特在1929年写到：一个群体中“单个基因的选择系数(即基因的适合度)，一定受到这个群体整个基因频率系统的影响[2]”。本文从系统论观点来分析基因与遗传之间的因果联系以及基因在临床上的应用。

1系统论相关论点

1937年贝塔朗菲提出了一般系统论原理，使人类的思维方式发生了深刻变化。以往研究问题人们总是把事物分解成若干部分，抽象出最简单的因素来，然后再以部分的性质去说明复杂事物。这种方法的着眼点在局部或要素，遵循的是单项因果决定论，它不能如实地说明事物的整体性，不能反映事物之间的联系和相互作用，它只适应认识较为简单的事物，在人类面临许多规模巨大、关系复杂、参数众多的复杂问题时，就显得无能为力了。系统中各要素不是孤立地存在着，每个要素在系统中都处于一定的位置上，起着特定的作用[3]。系统科学方法是认识、调控、改造复杂系统的有效途径，为人们提供了制定系统最佳方案以实行优化组合和优化管理的手段，为人们提供了新的思维模式，倡导从整体上进行思维。

2基因与遗传

20世纪20年代，摩尔根学派在孟德尔的豌豆杂交试验的基础上，开展了遗传规律的研究，建立了以基因学说为基础理论的细胞遗传学，肯定了基因是遗传的基本单位，存在于细胞的染色体上。到30年代，知道染色体结构和数目的变化会影响到遗传，知道一个基因可以突变成若干等位基因。到了40年代，遗传学有了两个重要的进展或突破：一是初步发现去氧核糖核酸简称DNA，是遗传物质；一是提出了一个基因一种酶的原理。直到50年代，建立了分子遗传学，解决了有关遗传的若干重大问题。DNA和另一类核酸即核糖核酸(RNA)都是由核苷酸所组成的多聚体，是大分子。核苷酸的主要特点存在于所含的有机碱，即两种嘌呤和两种嘧啶。

1953年，形成双螺旋的分子结构。根据DNA中碱基互补的原理，一个DNA分子可以成为内容一致的两个DNA分子。蛋白质是由氨基酸所组成的多聚体，是大分子。组成蛋白质的可以是一条多肽链或几条多肽链。多肽链就是由若干氨基酸前后连接而成的分子。蛋白质的合成就是遗传信息从遗传物质流入蛋白质的过程。这包括两个步骤：一是转录，一是翻译。由于组成DNA和RNA的零件都是核苷酸，所以遗传信息从DNA流入RNA叫做转录。由于蛋白质是由另一种另件(氨基酸)组成的，所以遗传信息从RNA流入蛋白质叫做翻译。这里的RNA叫做信使RNA，意思是说，它是基因遗传信息的使者。在分析蛋白质分子的合成中也查明了各氨基酸的遗传密码，于是建立了遗传密码理论。遗传信息都是由遗传密码组成。每一个遗传密码都由三个碱基组成，氨基酸不同，其遗传密码就不同。

从70年代开始，分子遗传学的进一步发展，诞生了基因重组技术，即生物基因工程，它开创了改造生物和创造生物的新时期。

3用系统论的观点来看待基因与遗传的因果联系

系统科学可以把一个原子看作系统，它也可以把器官、生物机体、家庭、社区、国家、经济以至生态看作系统。生物体是由细胞构成的多层次的复杂系统。尽管在细胞和分子水平对发育的分析已取得长期的进展，但个体发育仍不能从分子水平和细胞水平的分析得到全部解释。个体发育中，基因按一定的时、空次序有选择地表达。这首先表现在细胞表面形态调节分子的变化，从而导致胚层分离、形态速成运动和组织发育等细胞的集体行为。

我们可以从两方面来考虑环境对基因的自上而下的约束与引导作用。其一，我们知道环境的改变会迫使生物个体和种群尽可能调节自身以适应环境的变化。显然生物体为适应环境变化而做的调节又必定会引起生物体内生物化学、生物磁电等的变化。在生物史上地球环境的巨变是造成大量新物种产生的直接原因。我们可以设想，基因有向缓解环境对生物压力的方向突变的趋势，如果这一假说成立的话，显然就会使来自上层变化的信息产生对下层生物体基因变异的自上而下的约束与引导作用。其二，我们知道基因的复杂结构具有巨大的信息存储能力。生物体的基因中记录了该生命体全部历史的重要信息。

4基因治疗的前景

随着对基因治疗研究的深入，我们不能忽视子系统的系统性和整体性，不能用局限的、部分的、单一的观点来以偏概全。事实上，人体的复杂性程度，各个系统的相关性、相互作用及相互制约程度，远不是我们所能完全解释得了的，只有在系统环境中解决这些难题，才会有实用价值和临床价值。这就需要研究人员在实践中，用自然辩证法系统论理论，来指导思想，拓展研究思路，从而解决这一重大难题。

参考文献

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[2]欧文·拉兹洛.系统哲学引论[M].钱兆华，熊继宁，刘俊生译.北京：商务印书馆，1998.116

遗传学基因突变范文篇11

关键词：遗传规划；遗传算法；开采沉陷

中图分类号：TP18

矿山开采沉陷引起的地表移动和变形造成一系列灾难性的后果，给国家和人民的生命财产带来了重大的损失，因此对沉陷区进行预计和评价显得尤为重要。本文利用开采沉陷资料，借助遗传规划理论，建立开采沉陷量与各影响因素之间的非线性关系，并用有关实测数据对所建关系模型进行检验，结果表明，在预测误差范围内，利用遗传规划进行开采沉陷预计的方法是可行性的。

1遗传规划的基本思想

遗传规划依据达尔文的“优胜劣汰，适者生存”原则，仿效生物界中进化和遗传的过程，从给定的问题环境中随机生成初始群体，通过复制、交换及突变等遗传操作，产生下一代群体，如此逐步迭代逼近问题的最优解。

2遗传规划的算法步骤

2.1确定个体（染色体）结构

遗传规划中的个体用广义的层状计算机程序结构表达，它由函数集（操作符）F和终止符集（变量或常量）T组成。遗传规划的个体（染色体）将随机地从F∪T中选取元素组成。

2.2生成初始群体

初始群体中每个个体的产生采用随机方法。初始群体的规模，会影响到遗传规划的执行效率以及最终结果，可以根据实际问题的复杂程度来确定。

2.3计算个体适应度

适应度是反映个体优劣的主要尺度，也是个体进化的依据。将实验数据代入初始群体中的各个个体中，计算出各个体的函数值，函数值越大，表明该个体在此群体中有较高的适应度，可以为是否进入下次进化后群体提供依据。

2.4遗传规划操作

（1）复制

与遗产算法类似，遵循优胜劣汰的原则，从初始群体选择优良双亲用于繁殖后代，从而产生新的个体复制到下一代群体中。适于生存环境的优良个体将有更多的繁殖后代的机会，劣质个体将被淘汰掉，从而优良特性得以遗传。

（2）交叉

交叉体现了自然界中信息交换的思想。随机选取进入繁殖的2个双亲个体，从中选取任一交叉点，以此交叉点为界，交换两个双亲个体在此交叉点位置上（或后或前）的数据，从而产生两个新的个体。这样产生的个体它们组合了父辈的特征。

（3）突变

突变是在群体中随机选择个体作为突变对象，然后在该个体内随机选择一个节点作为突变点，对突变点的元素进行变异，由此产生新一代群体。突变操作类似生物进化过程中的基因突变现象，该操作保证了算法能搜索到问题解的全部空间，从而使算法具有全局最优解。

2.5循环执行2.2、2.3，直至满足终止条件。

2.6收敛条件

收敛条件的制定可以采用以下几种方法：1）最大遗传次数；2）精度；3）观察适应度的变化情况，可在适应度变化趋于平稳后中止程序的运行。

2.7标定结果

结果的确定方法有以下三种：全局最优个体法、多种解答法、末代最优个体法。可根据问题实际情况来选择程序终止方法。

3工程应用实例

引起地面沉陷的影响因素非常多，本文仅考虑一些主要影响因素：采高、采深、倾角、硬度系数。利用文献[4]提供的数据作为样本数据，见表1。

遗传规划方法采用的参数如下：

函数集合F={+、―、*、/、cos、sqrt、log、sin、exp}；

终止符集T={0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、x、y、z、w}；

群体规模P=600；

迭代次数G=100；

交叉率Pc=0.6；

变异率为Pm=0.05；

树的最大深度为4；

适应度计算采用根据表1中实例建立开采沉陷量与各因素的关系预计的结果和实际开采沉陷量的差值作为衡量个体优劣的标准，差值较小的适应度较大，得到遗传的机会就较高，反之越小。收敛条件采用最大迭代次数和误差两种方法结合，若在规定的迭代次数内寻找到误差允许范围内的个体，就终止程序；结果的确定采取从程序终止前一代中寻找最优解。

表2为本程序预计结果和文献[2]预计结果对比表。

由表2数据可以看出，遗传规划方法在进行开采沉陷预计时是一种可行的、值得研究推广的方法。

4结论

遗传规划与传统的数学方法相比，原理上有很大的差异，避免了传统方法建模时的盲目性，在描述复杂的非线性关系方面具有一定的优越性。本文利用遗传规划方法所建立的采煤地面沉陷量预计模型，得到的预测数据和实际所测数据在工程误差范围内，本预测方法为开采沉陷的预测提供了一种新方法。

参考文献：

[1]云庆夏.进化算法[M].北京：冶金工业出版社，2000.

[2]何国清，杨伦，凌赓娣.矿山开采沉陷学[M].北京：中国矿业大学出版社，1994.

[3]黄丽剑，李郝林.遗传规划在测量数据拟合中的应用[J].自动化仪表，2001，22：10：15-16.

作者简介：祁慧敏（1979-），女，驻马店市人，讲师，硕士，主要从事计算机应用方向的研究与教学工作；

遗传学基因突变范文篇12

【关键词】基因诊断；单基因遗传病；分子诊断；血友病

1基因诊断

基因诊断(genediagnosis)又称DNA诊断或分子诊断，通过从体内提取样本用基因检测方法直接检测基因结构及其表达水平的改变，检测病原体基因型，进而判断是否有基因异常或携带病原微生物，或利用分子生物学技术从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷。应用基因诊断技术可以针对已确诊或拟诊遗传性疾病的患者及其家系成员，根据遗传学的基本原理，通过分子生物学的实验手段检查被检个体相关基因的异常，确定隐形携带者状态及在症状出现前的疾病易感性等，从而达到临床确诊的目的。因此，基因诊断迅速在临床诊断领域特别在遗传病研究领域得到了较为广泛的应用。目前的基因诊断方法主要有核酸分子杂交、聚合酶链反应及相关技术、DNA序列测定、DNA芯片、连锁分析等。

2单基因遗传病

单基因遗传病是指由单个基因异常导致且以孟德尔方式遗传的疾病，是我国常见出生缺陷的重要原因之一，较为常见且研究较多的有血友病、苯丙酮尿症(PKU)、肝豆状核变性、地中海贫血等等。除部分单基因遗传病可通过手术加以矫正外，绝大部分遗传病是致死、致残、致畸性疾病，且目前均无法治疗，进行遗传性疾病的产前诊断，是避免致死、致残、致畸性疾病胎儿出生的重要手段。

3基因诊断的应用

3.1在B型血友病中的应用

血友病B(hemophiliaB)是因凝血因子Ⅸ(FlX)基因缺陷引起的x-连锁隐性遗传出血性疾病，在男性中的发病率约为1／30000，散发率可达患者总数的30％-50％[1]由于目前还不能根治，对于携带者和高危胎儿进行基因诊断非常必要。血友病B基因缺陷类型十分繁多，基因缺陷包括缺失、插入和点突变，其中80％左右为单个碱基突变[2]。目前已发现的突变位点中，除了导致氨基酸序列改变的突变外，还发现不少的CpG区、剪切位点的突变[3]。常用于血友病B连锁分析的方法有限制性片段多态性(restrictionfragmentlengthpolymorphisms，RFLP)和短串联重复序列分析，但在中国人群中具有多态性的酶切位点很少。王学锋等[4]利用这6个短串联重复序列（STR）位点对8个血友病B家系进行连锁分析，诊断率达到99.99％。王莉等[5]在研究家系1和家系2中，发现分别有2个和3个位点可以提供信息，结果支持2例胎儿均未获得风险染色体，这与突变分析结果一致。连锁分析适于有家族史的血友病B或无家族史但携带者明确的产前诊断，且实验操作和结果分析相对简单，适用临床开展应用，是一种快速和有效的基因诊断方法

3.2在地中海贫血中的应用

地中海贫血是一组常染色体隐性遗传病。它是由于珠蛋白基因突变，使珠蛋白生物合成受阻、产量不足或缺如所致。地中海贫血常见有两种类型：α-地中海贫血和β-地中海贫血。β-地中海贫血是由于β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成障碍的慢性溶血性贫血。β珠蛋白基因位于11号染色体短臂(1lpl5)。绝大多数β-地中海贫血是由于基因发生点突变所致，少数为基因缺失所致。突变基因特异型扩增系统(amplificationrefractorymutationsystem)法能快速鉴别诊断β-地中海贫血，简便可靠，可用于中国人非缺失型地中海贫血的基因诊断和产前诊断，便于基层单位应用。α-地中海贫血是由于α-珠蛋白基因缺失或缺陷使α-珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制而引起的遗传性溶血性贫血在我国则以南方地区多见，如广西、广东、四川、云南等地。由于大部分α-地中海贫血是由于α-基因缺失所致，因此可运用基因诊断法对α-基因进行检查，针对α-地中海贫血的诊断具有重大的现实意义。基因诊断的探测目的物至少包括DNA和mRNA。Mullis建立PCR技术，多年来，这种技术在实际运用中发挥了重要的作用，为遗传病的诊断提供了更加可靠的依据。PCR是利用DNA聚合酶等在体外条件下，催化一对引物间的特异DN段合成的基因体外扩增技术。Southern杂交是研究DNA图谱的基本技术，在分析PCR产物和遗传疾病诊断分析等方面有重要价值，它被认为是分析α珠蛋白基因缺陷的金标准。根据每个突变位点的特异扩增带来判断结果，在诊断各种缺失型α-地中海贫血时便于临床推广[6]。

文婕等[7]引进简便、快速的多重PCR技术、PCR-RFLP方法和PCR-RDB法，可准确地进行地中海贫血基因诊断。用于地贫高危胎儿的产前诊断中，对预防重型患儿出生有较好的临床价值。从112例疑似地贫的患者中检出α-珠蛋白基因突变和β-珠蛋白基因突变患者共59例,研究表明，α-地贫95％以上为缺失型，其分子基础主要是α-珠蛋白基因大片段缺失。限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分析法[8]是用相应的内切酶对正常产物和突变产物进行水解并电泳分离，从而检测地贫基因。基因芯片诊断技术在核酸扩增的基础上，采用荧光标记及引物延伸的方法，可提高检测结果的敏感性和特异性，由于基因芯片高通量特点，可将α、β地中海贫血基因诊断在一张芯片上完成，适用于大面积普查[9]。

3.3在苯丙酮尿症中的应用

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是儿科常见的氨基酸代谢病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致PAH活性降低或丧失，过量苯丙氨酸和旁路代谢产物的神经毒性作用造成患儿严重智能障碍和继发性癫痫。国内外普遍开展的新生儿疾病筛查是诊断PKU的有效方法，而基因诊断较之生化筛查方法的优势在于能从DNA水平了解病因，诊断特异性高，在个体发育的任何阶段，任何有核细胞都可以进行诊断，同时也为产前诊断和潜在新治疗方法的研究提供依据。SudhaKohli等[10]采用该多态标记对一例PKU家系进行分析，结果先证者遗传了来自母亲的致病的等位基因1，而胎儿则遗传了来自母亲的正常的等位基因2，从而对胎儿作出了确诊。宋等［11］利用测序技术检测了北方地区230例PKU患儿PAH基因全部外显子，发现75种不同的突变（94.6％），其中3种为新发现位点。基因诊断结果可能预知PKU的病情轻重程度，指导临床分类和治疗［12］。

3.4在肝豆状核变性中的应用

肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson'sdisease，WD)，是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。WD为目前少数可以治疗的神经遗传病之一，患者如果能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗，大多预后良好，反之，病情逐渐加重甚至危及生命[13]。虽然典型的WD患者根据特征性临床表现及实验室铜代谢检查等不难诊断，但许多患者早期症状复杂多样，极易被误诊为其他疾病[14]，铜代谢检查又存在假阴性或假阳性结果[15]，因此，本病的早期诊断特别是症状前期和产前诊断较为困难。近年来，伴随基因组计划出现和发展起来的DNA微阵列技术以其固有的小型化、并行性和高通量等特点，在生物分子信息获取，特别是生物基因组的再测序、基因多态性的信息检测和基因表达监测等方面得到了快速的发展和应用。DNA微阵列技术与WD基因高度遗传异质性的特点相契合，是一种极具潜力的WD基因检测工具。2003年，Baner等[16]采用等位基因特异性封闭探针(allele-specificpadlockprobes)结合DNA微阵列技术对75例欧美裔WD患者13个基因突变及多态位点进行检测，经DNA测，序结果证实其准确率达100％。首次证实了该技术用于WD基因诊断的可行性。Harmut等开发了一种可以检测60种WD基因突变的DNA微阵列芯片，但仍不能包含一些少见的和新发现的突变[17]。因此，该技术目前尚处于研究探索阶段，加之建立DNA微阵列技术平台投入不菲，其面向临床应用尚需待以时日。

4结语

随着“人类基因组计划”的完成和“后基因组计划”的实施(即是对基因功能的研究和基因与人体疾病关系的研究)，分子生物学技术将会越来越普及、方便地运用到基因诊断领域。现代生物科学和其他学科技术的不断发展和完善，在不久的将来，即可把所有的基因都固定于1块芯片上时，就成了一块多基因疾病检测的万能芯片，它可适用于任何多基因疾病的检测，为临床检测工作带来极大的便利。总之，分子生物学和分子遗传学的飞速发展必将极大的促进基因诊断技术的进步。有理由相信，以基因诊断为基础的基因治疗必将成为人类治疗自身疾病的主流技术，并极大地促进人类卫生事业的进步。

参考文献

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