大脑结构篇1

前言：本文是互联网大脑计划启动建议的第五篇，互联网大脑计划是在新世纪新的科技背景下，将互联网、人工智能与脑科学领域进行交叉研究，从而建立具有中国特色的“大脑计划”，其特点可以总结为：““三个支点，两个目标，一个基础“。

本文将重点介绍互联网时代大脑计划中国面临的机遇，互联网神经学提出的背景和主要研究方向的详细内容。提出互联网神经学应该成为互联网时代大脑计划的理论研究基础。

1.互联网时代大脑计划的中国机遇

十八大以来，国家主席提出“中国梦“，确定中国人民到新中国成立100年时建成富强民主文明和谐的社会主义现代化国家的目标，从而实现实现中华民族伟大复兴，另一方面通过“人类命运共同体”的阐述，第一次向世界传递对人类文明走向的中国判断。

在不同时间、不同场合强调：“综合国力竞争说到底是创新的竞争。”“创新是引领发展的第一动力。抓创新就是抓发展，谋创新就是谋未来。”“创新始终是推动一个国家、一个民族向前发展的重要力量，实施创新驱动发展战略，就是要推动以科技创新为核心的全面创新。”

互联网与脑科学的交叉对比、互联网大脑架构体系建立、互联网神经学的提出，是在过去10年里在中国形成的创新成果。互联网与脑科学的结合作为21世纪科技发展的新方向和新领域。留给中国难得的重大前沿理论创新机遇，这需要中国各领域科学家，特别包括互联网，神经学，人工智能，进化论，科技哲学等领域的科学家抓住机遇，勇于探索，抢占这个新时代条件下的基础科学理论制高点。

2015年两会期间，李克强在政府工作报告中提出制定“互联网+”行动计划，推动移动互联网、云计算、大数据、物联网等与现代制造业结合，促进电子商务、工业互联网和互联网金融健康发展，从而抢占新兴产业和新兴业态的竞争高地。在李克强总理的号召下，在中国，互联网已经与越来越多的行业，产业结合，释放出巨大的能量。包括金融，农业，制造业，交通，服务业等等。

互联网+脑科学，同样蕴含了巨大的创新能量和拓展空间，有可能使中国在21世纪的前沿科学领域占领制高点。并深刻影响到包括网络理论、科学技术哲学、神经心理学，认知科学，乃至中国传统文化和思辨方式在新科技条件下的价值体现，国家军事政治在互联网条件下的发展策略和理论架构等。

前文中提到，从技术进步导致科学突破的角度看，互联网带来的科学突破即将发生在脑科学领域，也就是破解大脑奥秘的钥匙就在互联网身上而不是其他，但从各国目前脑计划的制定看，互联网这个因素并没有得到足够的重视。没有互联网作为参照物，宏大的脑计划必将成为无源之水，无根之木，目前欧美脑计划出现的问题已经反映出这种倾向。

“这是因为缺少一个脑科学的统一框架。”美国哥伦比亚大学神经学家拉斐尔尤斯特说，科学家现在只能研究其中的个体或小部分，就像是“通过一个像素来理解电视节目一样”。这些连接之间的每一层次都有各自的运作法则。但是，“这些运作法则，我们目前几乎一无所知”。

基于此，我们建议在相关部门的支持下，采取科研自组织和国家队相结合的方式，聚集来自神经科学，计算机，人工智能，科技哲学，网络经济，国家战略等方向的(青年)科学家组成攻坚力量，启动互联网大脑计划，抢占新时代条件下的互联网，脑科学方向基础科学理论和科技成果研究制高点。互联网大脑计划的特点可以归纳为：“三个支点，两个目标，一个基础“。

三个支点：

以互联网，人工智能，脑科学三个领域作为支点进行跨学科交叉研究，从而形成21世纪中国原创的重要科学成果；

两个目标：

1)通过脑科学预测互联网和人工智能未来发展趋势；

2)利用互联网作为研究大脑的参照系，建立以互联网架构为参考的人脑模型，从而为揭开神经学科学难题建立一条新的科学路径；

一个基础：

以形成中国原创的互联网神经学学科作为未来脑计划的基础。

2.互联网神经学的提出和研究方向

从过去10年科学研究进展看，互联网与脑科学这两个原本距离遥远的领域，关系远比想象的要深入和密切，我们认为互联网大脑计划的核心以互联网，人工智能，脑科学为基础，建立在中国原创的互联网神经学学科，目标是通过脑科学预测互联网和人工智能未来发展趋势，建立以互联网架构为参考的模仿大脑模型，从而为揭开大脑之谜建立一条新的科学路径。并以此为基础，从而找到撬动中国脑计划向纵深发展并引领世界科技发展的关键因素。

可以这样描述互联网神经学(Internetneurology)：基于神经学的研究成果，将互联网硬件结构，软件系统，数据与信息，商业应用有机的整合起来，从而构建互联网完整架构体系，并预测互联网沿着神经学路径可能产生的新功能和新架构；根据互联网不断产生和稳定下来的功能结构，提出研究设想，分析人类大脑产生意识，思想，智能，认知的生物学基础；研究互联网和人类大脑结构如何相互影响，相互塑造，相互结合，相互促进的双巨系统交叉关系。

如果以脑科学和互联网为横坐标轴两端，生理学和心理学作为纵坐标的上下两段，互联网神经学将由四部分组成：互联网神经生理学，互联网神经心理学，脑互联网生理学，脑互联网心理学，它们之间的交叉部分将形成第五个组成部分-互联网认知科学，他们的关系如图2所示，更为详细的介绍如下：

(1)互联网神经生理学(Internetneurophysiology)重点研究基于神经学的互联网基础功能和架构，包括但不限于互联网中枢神经系统，互联网感觉神经系统，互联网运动神经系统，互联网自主神经系统，互联网神经反射弧，基于深度学习等算法，运用互联网大数据进行图像，声音，视频识别等互联网人工智能处理机制。

(2)互联网神经心理学(Internetneuropsychology.)重点研究互联网在向成熟脑结构进化的过程中，产生的类似神经心理学的互联网现象。包括但不仅限于互联网群体智慧的产生问题，互联网的情绪问题，互联网梦境的产生和特点，互联网的智商问题等。

(3)脑互联网生理学(BrainInternetphysiology)重点研究大脑中存在的类似于互联网功能结构的地方，使得不断发展的互联网成为破解大脑生物学原理的参照系，包括但不仅限于大脑中的类搜索引擎机制，大脑中类互联网路由机制，大脑中的类IPv4/IPv6机制，大脑神经元类社交网络的交互机制，人类使用互联网对大脑生理学结构的重塑影响等。

(4)脑互联网心理学(BrainInternetpsychology)重点研究互联网对人类大脑在心理学层面的影响和重塑，包括但不仅限于互联网对使用者产生的网瘾问题，互联网对使用者智商影响问题，互联网对使用者情绪和社交关系的影响问题等

大脑结构篇2

摘要:目的:观察艾灸任脉经穴对脑缺血再灌注大鼠纹状体组织超微结构及侧脑室下区巢蛋白(Nestin)表达的影响。方法:采用线栓法建立大鼠大脑中动脉栓塞局灶性脑缺血再灌注模型。72只SD大鼠随机分为假手术组(Sham)、脑缺血再灌注模型组(MCAO)、模型+艾灸任脉治疗组(R)。用电镜观察脑缺血后组织超微结构及艾灸任脉对其的影响,并用免疫组化法观察艾灸任脉经穴对缺血侧侧脑室下区Nestin阳性表达的影响。结果:脑缺血损伤后各组大鼠纹状体的神经元、胶质细胞及血管等均可见不同程度的缺血损害,艾灸任脉经穴对于改善组织缺血损害具有一定的积极作用。模型组与假手术组相比,缺血侧侧脑室下区的Nestin的阳性表达均有不同程度的增加,其中再灌注7、14天差异有统计学意义(P

关键词:艾灸任脉;脑缺血再灌注;组织超微结构;巢蛋白

中图分类号:R246文献标识码:A文章编号:1673-7717(2010)04-0715-03

[FQ(4。52,X-W]

收稿日期:2009-11-10

基金项目:国家中医药管理局中医药科学技术研究专项课题(06-07JB04);深圳市科技计划资助项目(200601022)

作者简介:于海波(1965-),男,河南许昌人,主任医师、教授,硕士研究生导师,博士,研究方向:针灸治疗神经系统疾病。

EffectsofRenVesselMoxibustiononUltramicrostructureand

NestinExpressionofBrainAfterFocalCerebra1Ischemia-ReperfusioninRats

YUHaibo,MAXiaoming,RAOXiaodan,ZHENGXiaobin,WUJiaping,LIUYongfeng

(ShenzhenHospitalofTraditionalChineseMedicineAttachedtoGuangzhou

UniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenzhen518033,Guandong,China)

Abstract:Objective:ToobservetheeffectsofRenvesselmoxibustiononultramicrostructureincorporastriataandnestinexpressioninsubventricularzone(SVZ)afterfocalcerebralischemia-reperfusioninrats.Methods:Cerebralischemia-reperfusioninjurymodelwasinducedbythemethodofnylonmonofilamentembolism.Seventy-tworatsweredividedrandomlyintoshamoperationgroup(Sham),ischemia-reperfusionmodelgroup(MCAO)andischemia-reperfusioninjurywithtreatmentofRenvesselMoxibustiongroup(R).Weobservedtheultramicrostructureofbrainbyelectronmicroscopeafterfocalcerebralischemia-reperfusionandapproachedtheeffectofRenvesselmoxibustiononit.What'smore,nestinpositiveexpressioninSVZoftheischemicsidewasobservedbyimmunohistochemistry.Results:Afterfocalcerebralischemia-reperfusion,theneuron,gliacyteandbloodvesselincorporastriataallshewischemicdamage,andRenvesselmoxibustionhadapositiveeffecttorelieveischemicdamage.ComparedwithShamgroup,morepositivecellsofNestincouldbeobservedinMCAOgroup.Andtherearestatisticdifferenceat7daysand14daysaftercerebralischemia-reperfusion(P<0.05).MorepositivecellscouldbeseeninRgroupthanthoseinMCAOgroupat7days,14daysand28daysaftercerebralischemia-reperfusion(P

Keywords:renvesselmoxibustion;cerebralischemiareperfusion;ultramicrostructure;nestin

缺血性脑血管病是严重危害人类健康的常见病和多发病,具有极高的致残率、致死率,虽然超早期溶栓和急性期神经元保护取得了重要进展,但对于大多数脑缺血患者而言,神经元死亡不可避免,如何积极有效地促进脑缺血损伤后神经的恢复仍然是医学密切关注的问题和研究的重点。随着干细胞技术的发现与应用,为神经损伤修复提供了广阔的前景,也为缺血性脑损伤的治疗带来了新的希望[1]。

近年来研究发现,脑缺血损伤可诱导内源性神经干细胞的增殖[2],巢蛋白(Nestin)是神经干细胞特异表达的中间丝蛋白中的第Ⅵ类中间丝蛋白,于1985年由Hockfield和Mckay首先发现[3]。作为神经干细胞的标记物,其表达与神经干细胞密切相关,探讨它在损伤的大脑组织中的表达规律,能够客观地反映神经干细胞的变化。

由于脑缺血本身诱导的神经干细胞较少,故探讨上调内源性神经干细胞的方法成为目前研究的热点。祖国医学认为,任脉不但是治疗中风的常用经穴,同时亦具有调节胚胎发育的作用。以此思路为指导,笔者推论艾灸任脉经穴能够促进脑内的神经干细胞增殖,从而促进脑缺血损伤修复。本实验旨在观察艾灸任脉经穴对脑缺血损伤修复作用,并进一步从干细胞角度探讨其作用机制,为临床治疗脑缺血提高疗效及认识任脉的实质提供新的理论依据。

1材料与方法

1.1实验动物及分组SPF级成年健康雄性SD大鼠72只,由广州中医药大学实验动物中心提供,粤监证字2007A024。实验前体重(250±10)g,饲养环境:室温22℃,相对湿度55%,12h昼夜节律,实验大鼠均自由进食及饮水,适应环境1周后开始实验。术前禁食12h,随机分为假手术组(shamoperationgroup,Sham)24只、模型组(MCAOgroup,MCAO)24只、艾灸任脉组(moxibustionRenvesseltreatedgroup,R)24只。每组再分别随机分为7天组、14天组和28天组3个亚组。

1.2局灶性脑缺血大鼠模型的建立大鼠以3.5%水合氯醛腹腔麻醉(lmL/l00g体重),应用日本制尼龙线(直径0.235mm)阻断右侧大脑中动脉血流,缺血2h后再灌注。参考Longa神经病学评分[5]评定神经功能缺损,评分为1～4分则造模成功,用于实验。假手术组仅分离右侧颈总动脉并离断右颈外动脉,不予栓塞。

1.3治疗参数艾灸任脉组(R):大鼠手术后24h予艾灸任脉经穴,取穴依据《实验针刺学》(上海科学技术出版社,1999年9月第1版)选取气海、关元两穴处剪毛,艾灸时将大鼠固定,局部碘酊消毒,用自制艾柱(长度约10cm,直径约0.8cm)

在穴位上方2～3cm处悬灸大约10min,采用温和灸补法,以大鼠出现疼痛及抽搐为度,每日1次至动物处死。假手术组(Sham)和模型组(MCAO)于术后第2天将其如艾灸任脉组大鼠般固定于操作台上20min,并不作任何治疗。

1.4电镜观察组织超微结构各组大鼠分别于再灌注后7天、14天及28天心脏灌注处死取脑,以手术刀片将纹状体部分切出大小1mm×1mm×1mm块状,置入2.5%戊二醛磷酸缓冲液固定2h以上;0.1MPBS冲洗3次,每次10min;1%锇酸固定90min;0.1MPBS冲洗3次,每次10min;梯度酒精脱水:50%70%80%90%95%,漂洗1次,每次10min,再入100%乙醇2次,每次10min;无水丙酮:10min×2次;渗透、Epon、包埋剂∶丙酮=1∶1,1h(摇);纯包埋剂6h或过夜;聚合24h,60℃;用超薄切片机将组织块切成60～80nm厚的超薄切片;置菲利普CMIO电镜下观察网孔中细胞形态及其超微结构的改变并摄片(中山医科大学电镜室)。

1.5Nestin免疫测定各组大鼠分别于相应时间心脏灌注处死,于脑立体定位仪上行脑冠状切并取脑,将含侧脑室的组织置于4℃4%多聚甲醛中后固定6h,然后将组织块脱水、透明、浸蜡。组织蜡块以1μm冠面切片,用浸泡过多聚赖氨酸的玻片裱片,并行烤片、脱蜡、水化、自来水冲洗;加入3%H2O2室温下孵育20min以灭活内源性过氧化物酶,然后放入0.01mol/L柠檬酸盐缓冲液中行微波抗原修复,滴加5%牛血清白蛋白封闭液,室温下放置20min,甩去多余液体,不洗,滴加巢蛋白免疫组化单克隆抗体(MAB-0566,迈新公司),4℃下过夜,次日PBS冲冼3次×5min,除去PBS液,每张切片滴加50μL即用型MaxvisionTM试剂,室温下孵育10～15min;PBS冲冼3次×5min,除去PBS液,每张切片加100μL新鲜配置的DAB溶液,显微镜下观察3～5min。自来水冲洗,苏木素复染,PBS冲洗返蓝;切片经梯度酒精脱水,二甲苯透明,中性树胶封片。

1.6图像分析与统计学处理采用德国LeicaDCsoftware数码图像分析系统进行图像分析。光镜下(20×10倍),每张切片于缺血侧侧脑室下区选取5个相邻视野,以Nestin阳性染色细胞数平均数作为指标,进行阳性细胞计数。

数据分析采用SPSS13.0统计软件进行单因素方差分析多样本均数间多重比较,对资料方差齐性进行Levene检验,按α=0.10水准,若方差齐,则应用LeastSignificantdifferencet检验(LSD-t检验)来判断差异的统计学意义,P

2结果

2.1组织超微结构观察Sham组:纹状体神经元细胞核核膜完整、清晰,核仁明显,染色质均匀分布。胞浆中线粒体结构正常、有板层样嵴和管状嵴,嵴结构完整。粗面内质网丰富、结构完整。神经胶质细胞结构正常。微血管管腔大小正常,内皮细胞光滑,基质膜完整。MCAO组及R组:缺血侧纹状体神经元可呈不规则形,甚者细胞核固缩,核膜迂曲并可见连续性中断,核仁边移,染色质团块状凝集于核膜下,胞质可见灶状破坏溶解。部分神经元出现凋亡小体。神经胶质细胞也有类似改变。微血管内膜变平,严重者内皮细胞挛缩呈锯齿状改变,管腔明显狭窄或闭塞,管周围结构可见破坏溶解。缺血后相同再灌注时间组间观察比较发现,R组较同时相MCAO组有较多正常细胞保留,且细胞形态较接近正常见图1～3。

2.2Nestin免疫测定结果Nestin免疫阳性细胞表现为胞浆阳性,阳性的胞浆呈棕黄色染色。Sham组随着再灌注时间的延长,阳性细胞计数组间差别无统计学差异(P=0893,P>0.05)。MCAO及R组随着再灌注时间的延长阳性表达呈减弱的趋势。再灌注7天时阳性表达最高,14天时表达减弱,28天时阳性细胞计数最少。再灌注7天,MCAO组阳性细胞数明显多于同时相Sham组(P=0000,P

组(P=0.000,P

图1缺血再灌注7天各组神经元超微结构

图2缺血再灌注7天各组胶质细胞超微结构

图3缺血再灌注7天各组血管超微结构

表1各组大鼠缺血侧侧脑室下区

注:与sham组比较,#P

3讨论

任脉“总任一身之阴经”,是制约和调节全身阴气的主要经脉,为“阴脉之海”。阴是源头之处,故《太平圣惠方》曰:“夫任者,妊也,此是人之生养之本”。《圣济总录》曰:“任,阴也,阴为万物之母”。由此说明了人体其它经脉(包括阳经)均与其发生着重要的生养关系。艾灸疗法具有疗效好、依从性高的特点,《针灸大成》有曰:“邪客经络药不能及,灸气海、关元。”由此笔者设想艾灸任脉能够促进脑内的神经干细胞增殖,从而促进脑缺血损伤修复。

神经干细胞是一类具有自我更新能力、高度增殖潜能以及多种分化潜能的细胞[4]。近年研究证实,脑缺血或其它脑损伤时可诱导神经干细胞增殖、定向迁移及分化,对受损的脑组织结构进行修复和重塑[5]。Nestin属于类中间丝,在干细胞增殖旺盛阶段出现并大量表达,提示其在干细胞自我更新、并保持多潜能增加细胞抗损伤的能力具有其他中间纤维无法取代的作用,Nestin阳性细胞具有干细胞特征,由成年大鼠中枢神经系统中分离出的Nestin阳性细胞在体外培养中呈集落性生长。并分化出神经元与胶质细胞的前体细胞,因此巢蛋白目前已成为识别神经干细胞的重要标志蛋白[6]。作为未分化状态多能神经干细胞的抗原标志,Nestin被中枢神经系统和周围神经系统大多数增殖活跃的前体细胞所表达,发育成熟的神经系统Nestin表达降低,而损伤的神经组织Nestin表达又重新升高[7]。国内外研究表明在脑缺血大鼠室管膜下区、海马、大脑皮层均有Nestin的高表达,提出Nestin的高表达可能预示神经干细胞的激活[8]。

因此,本实验通过电镜观察艾灸任脉经穴对脑组织超微结构的影响;通过免疫组化法观察艾灸任脉经穴对脑缺血大鼠缺血侧侧脑室下区Nestin阳性表达的影响。结果提示:艾灸任脉经穴对局灶性脑缺血再灌注大鼠的大脑纹状体的组织超微结构有明显影响,其中包括对神经元、神经胶质细胞及血管均有较好的保护作用。脑缺血损伤后,缺血侧侧脑室下区的Nestin表达均有不同程度的增高。随着再灌注时间的延长,阳性表达呈现减弱的趋势,而艾灸任脉经穴能够延迟这一趋势的发展。不同的灌注时间比较,艾灸任脉经穴组较模型组相均能明显增加缺血侧侧脑室下区巢蛋白的表达。

综上所述,艾灸任脉经穴能够促进脑缺血大鼠缺血侧侧脑室下区的神经干细胞的增殖,这可能是艾灸任脉经穴促进脑缺血损伤后神经修复的保护机制之一。艾灸任脉经穴是治疗脑缺血的一个极有前途的方法。

参考文献

[1]WeissmanIL.Stemcell:unitsofdevelopment,unitsofregeneration,andunitsinevolution[J].Cell,2000,100(1):157-168.

[2]KorzhevskiiDE.LentsmanMVGilyarovAV,etal.Inductionofnestinsynthesisinratbraincellsbyischemicdamage[J].NeurosciBehavPhysiol,2008,38(2):139-140.

[3]HockfieldS,MckayRDG.Identificationofmajorcellclassesinthedevelopingmammalianmervoussystem[J].JNeurosci,1985,5(12):3310-3328.

[4]CzyzJ,WieseC,RolletschekA,etal.PotentiaIofembryonicandstemcellsinvitro[J].BiolChem,2003,384(10-11):1391-1409.

[5]MackowiakM,ChocykA,Markowicz-KulaK,etal.Neurogenesisintheadult[J].PolJPharmacol,2004,56(6):673-687.

[6]YagitaY,KitagavaK,SasakiT,etal.DifferentialexpressionofMusashilandnestinintherathippocampusafterischemia[J].JNeurosciRes,2002,69(6):750-756.

大脑结构篇3

【关键词】小儿;下丘脑错构瘤;核磁共振成像

（声明：本站文章仅给需要的医务工作者提供交流学习参考。翰林医学论文网免费提供。部分资源由工作人员网上搜索整理而成，如果您发现有哪部分资料侵害了您的版权，请速与我们后台工作人员联系，我们将即时删除。客服qq：88970242.后台工作qq：928333977）

【摘要】目的分析下丘脑错构瘤的核磁共振成像(mri)表现，提高诊断水平。方法对11例下丘脑错构瘤的mri表现和临床资料进行回顾性分析。结果mri表现为鞍上池或脚间池内呈圆形或椭圆形肿块影,肿块均与灰结节或乳头体柄相连。t1wi上与脑灰质信号一致,t2wi上呈稍高或等信号,信号均匀,增强后均未见肿块强化。结论下丘脑错构瘤临床表现独特，极易误诊，mri是目前诊断下丘脑错构瘤的最佳影像学方法。

【关键词】小儿;下丘脑错构瘤;核磁共振成像

下丘脑错构瘤又称下丘脑神经元错构瘤，是一种先天性脑畸形,主要发生于儿童及婴幼儿期。临床极易误诊，笔者收集本院2002年1月～2009年10月收治的临床和影像资料完整的11例下丘脑错构瘤作回顾性分析，旨在提高磁共振(mr)诊断水平。

资料与方法

1.一般资料本组11例,男5例,女6例,年龄2～7岁,平均6.3岁,病程1～18个月。7例患者经手术病理证实。4例定期随访肿瘤未见变化而确诊。临床表现为性早熟7例，其中男5例，表现主要以阴毛生长、阴茎增大、喉结增粗、声音粗旷、身高高于同龄儿、脸部出现青春痘为主的性早熟。女2例表现为双乳发育、月经初潮。痴笑样癫痫4例，合并智力障碍1例。

2.检查方法检查采用xgy0.3toper永磁型低场mr扫描仪，扫描序列包括扫t1wi230/10(梯度回波序列)，t2wifse4000/130(快速自旋回波序列)，flair6000/1650/106(压水序列)，横轴位t2wi、t1wi、flair序列,冠状位、矢状位t1wi，层厚8mm，层距1mm，矩阵256×256，11例进行了增强扫描，选用广州康臣gddtpa造影剂，增强扫描剂量0.2ml/kg。

结果

mr表现：①部位：均位于三脑室底部脚间池和鞍上池区肿块,肿块以广基与灰结节或乳头体及垂体柄相连有8例,呈“带蒂”状有3例。②形态：椭圆形9例,圆形2例。体积最大直径为3.7cm,最小直径为1.1cm。边缘光整,境界清楚。③信号：信号均匀,t1wi信号与脑皮质相似,7例t2wi呈稍高信号，4例呈高信号。11例增强扫描均未见增强(图1～4)。

讨论

1.下丘脑错构瘤起源下丘脑错构瘤最早于1934年由marquand和russell首先报道,是一种少见的先天性脑发育异常,病理上又称为“下丘脑神经元错构瘤”[1]。根据who1993年对中枢神经系统肿瘤的组织分类,下丘脑错构瘤归类于囊肿及肿瘤样病变。有文献认为下丘脑错构瘤起源于乳头体或灰结节,于妊娠第35～40d形成下丘脑板时错位所致,归属为中线神经管闭合不全综合征,此种异位肿块由类似于灰结节中的神经组织和正常胶质细胞组成[2]。

2.临床表现下丘脑错构瘤有较独特的临床表现,多数在儿童早期发病,典型临床表现在:①性早熟;②痴笑样癫痫。性早熟为中枢性,表现为婴幼儿生长发育增快,身高和体重明显增高、增多,并出现第二性征发育。痴笑样癫痫是以发笑为主要发作形式的一种单纯部分发作。下丘脑错构瘤的临床症状主要根据其解剖结构,小和有蒂的错构瘤主要表现为性早熟，大的和无蒂的则多为痴笑样癫痫。valdueza等[3]将错构瘤分为4个亚型,认为有“蒂”的错构瘤以性早熟为主要临床表现,而无“蒂”的错构瘤则主要表现为痴笑样癫痫,本组3例影像学显示为带“蒂”状，临床表现为性早熟，与文献报道一致。

3.mri诊断下丘脑错构瘤mri特征性均表现为鞍上池区的圆形或椭圆形肿块，病变有“蒂”或无“蒂”或呈宽“基底”，与灰结节和乳头体或三脑室底部相连，边界清晰,肿块信号均匀。t1像上与脑皮质相似,t2像上则表现为等或稍高信号，可能与肿瘤内轴索髓鞘形成有关[4],或是由于瘤体内细胞种类及瘤体与下丘脑连接成分的不同[5]。增强后均无强化。因下丘脑错构瘤本身是正常的脑组织,其血脑屏障正常,故无强化表现。根据本病临床特点,结合神经影像学表现,无需手术和病理证实即可明确诊断。但临床上误诊为鞍上生殖细胞瘤、下丘脑胶质瘤和颅咽管瘤者仍屡见不鲜，这些疾病临床上缺乏性早熟、痴笑样癫痫表现,并且瘤体有进行性增大的趋势，增强后均可见不同程度强化。mri的多方位成像，在显示肿瘤边界、大小、侵犯程度、肿瘤特性和与周围组织结构的关系上具有较高的影像学价值。mr对下丘脑错构瘤能定位定性诊断，mri被认为是诊断下丘脑错构瘤的首选检查，诊断价值远高于ct，可为制定手术方案、评估手术风险及判断预后提供有力的依据[6]。因此若在儿童早期发病,出现性早熟、痴笑样癫痫,或伴有其他类型癫痫或行为异常等，尤其痴笑样癫痫的发作,应及早行mri检查确诊。

【参考文献】

[1]王忠诚.神经外科学[m].武汉:湖北科学技术出版社,1998：396-39.

[2]dieblerc,ponsotg.hamartomasofthetubercinereum[j].neuroradiology,1983,25(2):93-101.

[3]valduezajm,cristantel,dammanno,etal.hypothalamichamartomas:withspecialreferencetogelasticepilepsyandsurgery[j].neurosurgery,1994,34(6):949-958.

[4]boykoob,curnesjt,oaksewj,etal.hamartomasofthetubercinereum:ct,mr,andpathologicfindings[j].ajnr,1991,12(2):309-314.

[5]freemanjl,colemanlt,wellardrm,etal.mrimagingandspectro-scopicstudyofepileptogenichypothalamichamartomas:analysisof72cases[j].ajnr,2004,25(3):450-462.

大脑结构篇4

关键词弥散张量成像；白质；纤维束；语言；认知

分类号B842；B845

1引言

随着脑成像技术在认知神经科学领域的广泛应用，人们对于各种心理认知行为的研究逐渐从行为水平深入到脑、神经的水平上。以核磁共振成像(MagneticResonanceImaging，MRI)为代表的非侵入性脑成像技术在语言认知研究中取得了丰富的研究成果，尤其是利用血氧水平依赖(BloodOxygenationLevelDependent，BOLD)信号的功能磁共振成像(functionalMagneticResonanceImaging，fMRI)，其在大脑皮层的语言功能定位研究方面，极大地补充了以往人们对大脑语言功能区的认识。

尽管fMRI技术在大脑皮层的功能激活研究上有着很多的优点，但由于成像原理的限制，其成像对象主要集中在大脑灰质皮层部分，对于与大脑灰质皮层密切联系的白质部分则显得不够充分。语言认知相对于视觉、听觉、注意等基本认知过程显得更为复杂，通常被认为是一种较高级的认知过程。在功能成像中语言任务往往激活多个脑区，语言功能的实现不仅仅依赖于这些皮层区的激活，更重要的是依赖神经信息在各个脑区之间的传递，而这种神经信息传递的结构基础就是功能脑区之间的白质纤维束连接。这些激活脑区在结构上是如何连接，从而实现语言功能层面上的整合认知，这是研究者感兴趣的。基于MRI的另一种脑成像技术――弥散张量磁共振成像(DiffusionTensorMagneticResonanceImaging，DTI)则很好的弥补了这方面的不足。

fMRI利用血管中脱氧血红蛋白和合氧血红蛋白的比例，间接区分大脑神经元在无刺激和有刺激时的神经兴奋活动性。而DTI则是利用水分子在诸如大脑白质的生物体组织中的弥散各向异性(anisotropicdiffusion)，对生物组织结构进行成像的。正是由于DTI技术能对大脑白质纤维结构进行成像，以及它区别于其他研究大脑结构技术手段的非侵入性等特点，使得这种成像方法受到了认知神经科学家、脑外科医生以及心理学家的关注(catani，2006；Duffan，2008；Gabrieli，2009；Schlaggar&McCandliss，2007)。

2DTI基本原理

在大脑白质中，具有相同连接走向的神经元轴突构成神经纤维束，神经纤维束一般被认为是连接不同大脑皮层区的底层神经结构，用以传递神经刺激。正是由于神经纤维束的这种高度定向性的结构特征，使得水分子在大脑白质中倾向于沿着神经元轴突的长度方向进行弥散，而在与轴突垂直方向上的弥散会受到阻碍，即弥散呈现出各向异性的特点(Beaulieu，2002)。DTI正是利用核磁共振仪测量记录生物体组织中水分子的这种弥散特点，从而推断出生物组织的结构特征(Basser&Jones，2002；Mori&Vanzij1，2002)。

由于在三维空间中水分子的弥散可能朝着任意方向，仅仅依靠一个标量来描述弥散是不够的，因此需要引入一个二阶张量来描述三维空间中的弥散性质，这也是为什么叫作弥散张量成像的原因。一般情况下，二阶的对称张量有6个自由变量，因此至少需要测量6个方向的弥散信息来计算弥散张量。一般的磁共振仪都可以测量12、20、32个甚至更多个方向的弥散加权像。后续的纤维追踪等数据处理都是建立在弥散张量的计算基础之上。在几何上一个成像体素中的弥散张量对应于三维空间中的一个椭球，弥散张量的最大特征值所对应的特征向量方向，即椭球的主轴方向，被认为是该成像体素中大多数水分子整体弥散的方向，因而被认为是纤维束的连接方向。纤维追踪就是根据每个体素中的主轴方向，重建出三维空间中的纤维束连接。这也是确定性纤维追踪算法的基本原理(Lazar，Weinstein，Tsuruda，Hasan，Arfanakis，Meyerand，Badie，Rowley，Haughton，&Field，2003；Lu，Aldroubi，Gore，Anderson，&Ding，2006)，与确定性纤维追踪相对应的是概率性纤维追踪算法(Behrens，Berg，Jbabdi，Rushworth，&Woolrich，2007)。

在DTI成像中使用最广泛的一个参数就是局部各向异性(FractionalAnisotropy)指数，又称FA值(Basser&Pierpaoli，1996)，用下式计算得到其中λ1、λ2、λ3分别对应于弥散张量的三个特征值。FA的取值范围在0到1之间：越接近0表示体素中的水分子弥散各向同性程度越高，水分子朝各个方向的弥散几率相同，该体素中的纤维束没有方向很明显的特定连接；而越接近1则表示该体索中水分子弥散的各向异性程度越高，水分子几乎朝着主轴方向进行弥散，即该体素中的纤维束连接几乎朝着同一方向。因此体素中的FA值大小描述了该体素中分水子的各向异性弥散程度，亦间接描述了体素中纤维束连接的一致性。但有一点需要注意的是，FA值本身并没有提供纤维束连接的具体方向，这需要诸如纤维追踪等其他数据处理方法来描述。

使用弥散张量计算所得到的每个体素的FA值、以及追踪所得到的纤维束连接，使得结合DTI来研究功能认知大致可以分为基于体素(voxel-based)或感兴趣区(ROI-based)的分析方法，以及基于纤维追踪(tract-based)的分析方法。其中基于体素的分析方法常常是以数据主导的，而基于感兴趣区和纤维追踪则是以先验假设为主导的分析方法。DTI与语言认知研究的结合也主要从这两个方面来开展。

3DTI与语言认知研究的结合

认知神经科学的许多实验技术(例如ERP、fMRI等)都有一个相同的研究思路，即如何将认知任务的细小变异在大脑神经反应上体现出来(例如ERP对应的不同脑电成分、fMRI对应的不同脑区的激活等)。但由于水分子的弥散是一种自发的物理现象，仅仅是由于其弥散环境的结构特点使其呈现出各向异性或各向同性。DTI也正是根据这种弥散特性间接推断生物组织结构的，因此进行DTI的扫描并不需要特定的认知任务，被

试在有无刺激的情况下得到的数据相对稳定。正因为如此，DTI成像技术既有好的一面，例如在脑损伤的病人研究中，由于被试不需要做任务，所以DTI得到的结果可以解释引起病人行为差异上的大脑结构的变异；同时也有不足的一面，即DTI不容易和具体的认知研究结合起来。所以如何将DTI和认知研究相结合并充分利用DTI的特点成为研究者所思考的一个问题。

DTI之所以受到认知神经科学家的重视，在于其可以找到人们所关心的认知功能之下的生理结构基础。这一点对于认知研究，特别是语言认知研究具有重要的意义，对于前人语言认知研究所提出的一些加工模型，结合DTI可以试图找到这些认知加工模型的结构基础。这样不仅可以从结构上验证各种语言加工模型，对于更复杂的语言加工模型的提出也具有一定的指导意义。

3.1语言的认知能力――DTI与行为认知研究

一个普遍的假设是，各种认知加工的反应时依赖于大脑白质结构的微观结构性质，例如轴突髓鞘化的程度。髓鞘化程度的增加将会促进神经刺激的传导速度，体现在行为上则表现为反应时减少。髓鞘化程度与DTI成像体素的FA值有关，轴突髓鞘化程度越高，体素中FA值也越高；而神经传导越快，行为反应时则越短(Beaulieu，2002)。髓鞘化程度与神经刺激传导速度之间的这种相关关系则可以通过成像体素的FA值与行为反应时之间的关系来验证。相关脑区的FA值越大，则通过该脑区传导神经刺激的行为认知反应时也越短。

Gold等人用DTI技术研究了视觉词汇识别能力与大脑白质间的关系(Gold，Powell，Xuan，Jiang，&Hardy，2007)。研究发现，言语能力正常的被试在完成真假词汇判断任务时，其行为反应时与大脑左侧额下、顶下脑区的白质体素FA值呈显著的负相关。研究者通常认为被试在完成快速词汇判断的过程中，涉及到了视觉输入、言语加工、以及执行判断等序列加工环节。研究中发现与反应时相关的顶叶下部皮层区属于言语加工的典型脑区，而非视觉加工或运动执行等相关脑区。研究进一步发现相关的额下、顶下白质区域位于上纵束神经纤维附近，因此这两个脑区在完成词汇判断任务时可能存在结构上的联系，比如快速的神经刺激传导。而且根据研究结果的负相关可以看出，视觉词汇识别的速度与额下、项下之间的纤维束连接强度(或者说纤维束的走向一致性)有一定关系。

阅读是语言认知研究的一个重要的方面，是从书面文字中获取意义的过程。阅读不仅包含视觉、听觉等低级认知加工过程，而且也包含语言学等相对高级的认知加工过程。对个体而言，正常阅读能力的发展是其他学习能力发展的基础。阅读障碍通常是指在儿童学习获得阅读技能的过程中所表现出的显著异于正常阅读群体的困难(Vellutino，Fletcher，Snowling，&Scanlon，2004)。在英语母语的儿童中大约有5％～17％的人存在着阅读障碍(Gabrieli，2009)。因此研究阅读障碍儿童成为我们了解人类语言认知的一条重要途径。在阅读技能的发展过程中，大脑结构发育的差异。例如不同脑区之间的神经纤维连接的不同。或许能够解释不同个体之间阅读能力的差异(Nagy，Westerberg，&Klingberg，2004)。DTI正好可以用于探究不同个体之间在大脑白质纤维束连接上的异同(caylak，2009；Gabrieli，2009；Schlaggar&McCandliss，2007)。成像体素中较高的FA值表示神经连接发育过程中髓鞘化程度较高；反之表示髓鞘化程度较低，神经纤维连接的程度亦较低。

研究者发现，无论是对于成人的正常阅读能力者和阅读困难者(Klingberg，Hedehus，Temple，Salz，Gabrieli，Moseley，&Poldrack，2000)，还是对于正处在阅读发展过程中的或高于平均阅读能力水平的儿童(Beaulieu，Plewes，Paulson，Roy，Snook，Concha，&Phillips，2005；Deutsch，Dougherty，BammegSiok，Gabrieli，&Wandell，2005)、或低于平均阅读能力水平的儿童(Niogi&McCandliss，2006；Odegard，Farris，Ring，McColl，&Black，2009)、或正常阅读能力水平的儿童(Fryer，Frank，Spadoni，Theilmann，Nagel，Schweinsburg，&Tapert，2008，)，其左侧相应脑区的FA值与标准化阅读测验分数呈现显著的正相关。对于成年人，FA值与测验正相关的脑结构为左侧颞顶联合区皮层下的白质纤维；而对于儿童，相应脑结构为胼胝体的上冠状束。二者之间的区别在于对成人的研究中相关白质纤维束为前后的连接走向：而儿童的相应脑区白质为上下走向的冠状纤维束。

语言认知、阅读能力与DTI成像体素的FA值有关，这一点揭示了大脑功能与结构之间的关系。但研究者更感兴趣是，究竟是大脑发育过程中，白质结构上的细小差异导致了语言功能或阅读能力上的差异；还是由于在认知发展过程中，不同水平的认知能力塑造了与之所对应的不同白质纤维结构。由于只是相关研究，所以并不能给出大脑结构与语言功能之间的因果关系，要回答这个问题还需要更丰富的技术手段与更综合的追踪研究来探讨。

3.2语言的大脑结构――DTI与fMRI功能激活研究

与语言有关的脑成像研究可以给我们提供很多关于语言认知脑模块化理论的脑激活证据。脑的模块化理论认为不同的脑区参与不同的认知功能。由于语言认知研究的复杂性，加上语言材料本身的复杂性，使得被试在特定的语言认知任务下，有一系列激活脑区参与认知任务。近年来不少的脑成像研究都越来越支持认知的网络化理论，认为完成某一项特定的认知功能需要一系列脑区参与其中，而某一特定的脑区往往也参与不同的认知加工过程(Price&Friston，2005)。

脑成像研究(例如具有较高空间分辨率的fMRI)虽然可以呈现出针对这些认知任务所激活的不同脑区，但并不能呈现这些脑区之间在结构上的联系。我们知道激活主要集中在大脑的灰质皮层，也就是神经元的胞体及树突部分，而传导神经刺激的轴突则位于皮层下的白质。白质纤维束就是连接不同脑区皮层的神经纤维结构，DTI纤维追踪技术能很好的描述白质纤维束的连接情况。若以功能激活脑区为种子点或感兴趣区，从种子点出发进行纤维追踪，就能还原出不同功能激活皮层之间的纤维联系，这对于了解不同激活脑区之间的结构连接提供了很好的证据，也给认知理论的网络化模型从大脑结构上提供了很好的证据(Mulkem，Davis，Haker，Estepar，Panych，

Maier，&Rivkin，2006；Staempfli，Reischauer，Jaermann，Valavanis，Kollias，&Boesiger，2008)。

3.2.1DTI与语言偏侧化

语言功能的偏侧化和大脑结构的偏侧化之间的关系是研究者一直所关心的问题。已经有很多研究探讨了基于功能激活和体素形态(Voxel-BasedMorphometry，VBM)的大脑灰质的不对称性，例如Good和Watkins等人发现左侧颞平面的灰质密度显著大于右侧(Good，Johnsrude，Ashburner，Henson，Friston，&Frackowiak，2001；Watkins，Paus，Lerch，Zijdenbos，Collins，Neelin，Taylor，Worsley，&Evans，2001)。而研究两个半球白质结构之间的差异却很少。DTI方法的出现弥补了这一研究空白。

与语言功能偏侧化相一致，研究者利用DTI方法考察了正常被试在大脑白质结构上的半球差异(Buchel，Raedler，Sommer，Sach，Weiller，&Koch，2004;Catani，Allin，Husain，Pugliese，Mesulam，Murray，&Jones，2007;Hagmann，Cammoun，Martuzzi，Maeder，Clarke，Thiran，Meuli，&Patemot，2006；Nucifora，Verma，Melhem，Gur，&Gut，2005;Parker，Luzzi，Alexander，Wheeler-Kingshott，Ciecarelli，&LambonRalph，2005；PowelI，Parker，Alexander，Symms，Boulby，Wheeler-Kingshott，Barker，Noppeney，Koepp，&Duncan，2006;Vernooij，Smits，Wielopolski，Houston，Krestin，&VanderLugt，2007)，研究发现在左侧语言相关脑区白质体素的FA值显著大于右侧，说明左侧的白质纤维具有更高的结构定向性，并且与语言功能相关的弓状束纤维、上纵束纤维也都具有左侧偏侧化。例如Catani等人的纤维追踪结果发现在外侧裂附近的语言网络左右半球存在差异(Catanietal.，2007)，这种差异具体表现为：虽然左侧和右侧都有从额叶连向顶叶，再从顶叶连向颞叶的间接纤维连接，但左侧却存在从额叶直接连向颞叶的纤维连接，即弓状束纤维连接。有趣的是，在Catani等人的研究中还发现这种弓状束连接偏侧化程度越高的被试，在完成依靠语义回忆词汇的测验任务上成绩越差。这似乎与之前所认识的语言功能的偏侧化与大脑结构的偏侧化有关这一观点矛盾，大脑结构越对称的被试对于特定的认知功能似乎更具有优势。

对于纤维结构上的偏侧化与功能偏侧化之间的关系，研究者也未取得一致的结论。虽然研究发现这种白质纤维束结构的偏侧化与功能偏侧化具有一致相关性，但也有研究者报告这种一致性受到了被试利手的影响：只有在右利手的被试身上才发现结构的不对称程度与功能的不对称程度相关(Vemooijetal.，2007)。最近的一个白质结构连接的研究(Gharabaghi，Kunath，Erb，Saur，Heckl，Tatagiba，Grodd，&Kamath，2009)还发现了与左侧语言脑区白质结构连接模式(catanietal.，2007)相似的右侧纤维连接。这也给已经得到白质纤维偏侧化与语言功能偏侧化之间的关系提出了挑战。

利用DTI方法研究大脑语言结构和功能偏侧化之间的关系，既发现了很多结构和功能偏侧化一致的结果，也提出了很多新的问题。更重要的是利用DTI研究大脑偏侧化问题给我们探索大脑结构和功能之间的关系提供了一条有益的途径。

3.2.2DTI与语言通路

在语言认知研究中，大脑左半球皮层的Broca区和Wemicke区被认为在语言加工中起到了重要的作用，这两个脑区的之间的联系也被认为是语言认知中重要的神经连接。基于此，研究者提出了很多语言认知加工模型(Hickok&Poeppel，2004；Price，2000)。结合功能成像和DTI可以构建出语言的结构通路(Catani&Jones，2005；Friederici，2009；Friederici，Bahlmann，Heim，Schubotz，&Anwander，2006；Ghazanfar，2008;Glasser&Rilling，2008；Rilling，Glasser，Preuss，Ma，Zhao，Hu，&Behrens，2008；Saur，Kreher，Schnell，Kummerer，Kellmeyer，Vry，Umarova，Musso，Glauche，&Abel，2008)。

研究者发现除了连接Broea区和Wemicke区之间的经典弓状纤维束外，还存在额外的背侧和腹侧纤维束通路。其中Catani等人最先报告利用DTI方法发现了经由项下脑区连接Broca区和Wernieke区的间接通路(catani&Jones，2005)。并认为经典的直接通路与语音加工有关，而间接通路与语义加工有关。Glasser和Rilling以前人已有研究关于词汇语义、语音和韵律加工的激活脑区为种子点，追踪到了连接颞叶和额叶的弓状束纤维，并且从结构上区分了弓状束腹、背侧两条对应不同功能的神经通路(Glasser&Rilling，2008)，其中连接颞上(BA22)和额叶(BA44)的腹侧弓状束负责传递语音信息；而连接颞中、颞下(BA21，37)与额叶的背侧弓状束则是传递词汇语义信息的重要通路。Sanr等人结合fMRI和DTI纤维追踪，发现了与亚词汇假词复述任务相对应的背侧通路，以及与听觉句子理解任务相对应的腹侧通路(sauretal.，2008)。而在腹侧，研究者发现了连接Broca区(BA45)和贺氏回脑区、颞上回前部脑区的外侧囊腹侧纤维束和沟状纤维束(Anwander，Tittgemeyer，VonCramon，Friederici，&Knosche，2007；Frey，Campbell，Pike，&Pegides，2008)。综合功能成像的研究，腹侧通路与语义加工关，而背侧通路更多的是与句法加工有关。

研究脑损伤病人的DTI数据(choi，Jeong，Rohan，Polcari，&Teicher，2009；RauscheckeLDeutsch，Ben-Shaohar，Schwartzman，Perry，&Dougherty，2009)，结合功能像、行为测查，并将

数据与正常人做对比，则能更细致具体地发现语言认知能力和白质纤维束之间的关系。Rauschecker等人研究了一名由于5岁时恶性脑肿瘤接受放射治疗的病人，在随后几年对该病人的追踪行为测查中，发现病人存在深层的阅读障碍以及视空间、计算、以及快速命名的缺陷。对比该病人的DTI图像与正常人群的DTI图像发现，该病人缺少了双侧的上纵束神经纤维，以及弓状束神经纤维。研究者推测该病人的阅读缺陷和视空间缺陷分别与左侧和右侧的上纵束纤维的异常有关。该研究认为左侧上纵束纤维在个体的语言发展，特别是阅读发展中起到了重要的作用，该神经纤维的发展异常则会导致阅读的困难。

DTI成像技术使得我们可以非侵入性的直接观察大脑内部白质纤维的结构，Rilli，ag等人就比较了人与黑猩猩、猴大脑的弓状束纤维的异同(Rillingetal.，2008)。正如本文之前所综述的，弓状束在语言加工中起到了重要的作用，Rilling的研究发现黑猩猩和猴的弓状束纤维主要从额叶连向顶叶，只有少量的纤维连向颞上部分区域，而人类的弓状束纤维则更多地向颞中、颞下脑区延伸。弓状束所连接的颞叶和额叶脑区也更广泛。研究者认为这种物种之间的脑形态结构上的差异或许反映了语言功能的生理结构基础和大脑结构进化之间的关系。

DTI用于研究语言通路，不仅可用于研究特异于其他认知功能的语言大脑结构，也可以试图从大脑进化的角度帮助我们理解人类与动物之间在习得语言技能上的结构差异。

3.3语言网络――DTI与其他脑成像方法

近年来，关于大脑网络的研究越来越受到研究者的重视。包括功能连接、白质纤维束连接、灰质密度、皮层厚度等在内的多种功能和结构形态从不同方面描述了大脑的网络特征(Bullmore&Sporns，2009；Hagmann，Cammoun，Gigandet，Meuli，Honey、Wedeen，&Sporns，2008；He，Chen，&Evans，2007)。

DTI作为无创的大脑白质纤维束连接成像技术也为研究大脑整体网络提供了丰富的信息。已有的静息态功能成像发现，大脑存在和语言相关的默认网络(Greicius，Supekar，Menon，&Dougherty，2009；Xiang，Fonteijn，Norris，&Hagoort，2010)，Carreiras等人的研究就分别从灰质密度、白质纤维链接和功能连接几个方面共同解释了晚期阅读习得者和文盲之间由于脑结构和功能上的差异所表现出来的阅读能力的差别(carreirasetal.，2009)。Morgan等人利用功能定位找到辅助运动区、Broca区以及Wernicke区等语言相关脑区，并比较了这三个脑区之间静息态功能连接和DTI结构连接之间的关系(Morgan，Mishra，Newton，Gore，Ding，&Greenlee，2009)，发现辅助运动区和Broea区之间在功能连接和结构连接上具有正相关关系。Morgan等人的研究对于比较不同脑成像模态网络之间的关系做出了有益的尝试。使用多种脑成像手段共同研究语言认知网络(Agosta，Henry，Migliaceio，Neuhaus，Miller，Dronkers，Brambati，Filippi，Ogar，&Wilson，2010；Carreiras，Seghier，Baquero，Estevez，Lozano，Devlin，&Price，2009；Saur，Sehelter，Sehnell，Kratoehvil，Kiipper，Kellmeyer，Ktimmerer，K10ppel，Glauche，&Lange，2010)，并同时探讨这些不同脑成像模态网络之间的关系(Morganetal.，2009)逐渐成为今后脑成像与功能认知研究的趋势。

4总结

DTI成像相比于其他脑成像技术有着无法取代的优势。其基于水分子各向异性弥散的成像原理使得我们可以非侵入性的直接观察大脑的白质纤维结构以及脑皮层之间的纤维联系。已有的DTI与语言认知的研究从多个方面展示了DTI在语言认知研究方面的特点与优势：DTI与行为认知的研究揭示了包括阅读障碍在内的特定语言认知缺陷与相关的大脑白质区纤维联系程度的显著下降有关：DTI与fMRI的研究则从功能偏侧化和功能结构两个角度同时为语言认知的理论模型验证提供了脑成像的证据；DTI与脑网络结构的研究则为今后DTI与语言认知研究的结合与发展指出了一条新的途径。

大脑结构篇5

为了解血脑屏障通透性改变与暴发性肝衰竭时肝性脑病发生、发展的关系，本文综述了血脑屏障的结构及功能，阐述了血脑屏障是一个细胞复合体，它能维持中枢神经内环境的高度稳定，当发生暴发性肝衰竭时，血脑屏障出现通透性改变，而这种改变又是受脑细胞相关因素影响的。

【关键词】肝衰竭；血脑屏障；肝性脑病

暴发性肝衰竭（FulminantHepaticFailure，FHF）是指发生于既往肝功能正常的患者，短期内出现肝脏功能急剧恶化，出现黄疸后8周内即有进行性意识改变直至昏迷和凝血功能障碍等肝性脑病症状的症候群。该病发生率不高，但是起病急，进展快，因此病死率极高，可达70％左右，是一种严重威胁人类健康的疾病[1]。脑水肿是FHF晚期最常见的严重并发症，不仅可引起患者脑功能障碍，而且可因颅内压升高引发脑疝而死亡。

尽管FHF时脑水肿的机制并不十分清楚，但许多研究证实细胞毒性和血管源性机制都参与了FHF时脑水肿的形成[2]。血脑屏障（BloodBrainBarrier，BBB）的破坏在脑水肿的发病机制中发挥着重要作用，一方面因为血脑屏障破坏导致血浆蛋白、水分进入细胞间，使细胞外水分增多引起血管源性脑水肿；另一方面血脑屏障通透性的增高使正常情况下难以通过血脑屏障的许多毒性物质进入脑组织，损害脑细胞引起细胞毒性脑水肿[3]。

FHF时机体发生BBB损伤是由多种因素共同作用的结果，但是目前FHF时BBB改变的机制仍不太清楚。本文就近年来关于暴发性肝衰竭时血脑屏障改变方面的研究做一系统综述。

1血脑屏障的基本结构

血脑屏障是中枢神经系统中重要的解剖结构，是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接（TightJunctions，TJ）、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体，是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为它不仅可限制血液循环中某些物质进入脑组织，还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外，从而维持中枢神经系统(CentralNervousSvstem，CNS)内环境的高度稳定性，以利于中枢神经系统的机能活动[4]。其中内皮细胞是组成BBB的基本骨架，TJ是BBB最重要的结构。

1.1脑毛细血管内皮细胞

脑毛细血管内皮细胞与外周血管内皮细胞相比，在形态及结构上有其特殊性：（1）细胞间具有紧密连接；（2）毛细血管内皮细胞外的基底膜是连续的；（3）毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包绕；（4）胞膜缺少小孔，胞浆缺少吞饮小泡，细胞的胞饮作用很微弱。这些特殊性决定了血液中的物质不容易通过吞饮方式，穿隧道方式进入CNS[5]。

1.2紧密连接

早在20世纪60年代，就有研究者将辣根过氧化物酶（Horseradishperoxidase，HRP）注入血液，通过电子显微镜观察发现，HRP不能透过脑毛细血管的紧密连接。TJ为位于连接复合体最顶端的组成部分，电子显微镜下可以观察到，脑血管内皮细胞间TJ比其他组织中的TJ更复杂，TJ的相邻细胞两层质膜紧紧靠在一起，中间没有空隙，黏着牢固。利用冰冻断裂复型技术发现，TJ象围绕在细胞四周的“焊接线”，相邻细胞细胞膜被焊接线“焊接”在一起，形成了绳索样的连接物。一般认为该连接物是由成串排列的特殊跨膜蛋白组成，相邻细胞的“嵴线”相互交联封闭了细胞之间的空隙。TJ的主要功能是封闭上皮细胞的间隙，保证物质转运的方向性[6]。而且，通过测量TJ通透性最敏感的指标“跨内皮电阻（TransendothelialElectricalResistance，TER）”，已经测得大鼠脑微血管TJ的TER远远高于其他组织[7]。

血脑屏障TJ主要由跨膜蛋白和胞质附着蛋白两种成分组成，细胞骨架(主要是微丝)也是组成TJ的重要组成部分。在TJ的下方存在黏着连接，通过黏着斑连接蛋白为钙黏素的延伸形成跨膜网架。TJ与黏着连接在维持BBB稳定方面共同发挥作用[8]。

1.2.1跨膜蛋白

三个结构完整的蛋白：Claudins、Occludins和连接黏附分子(junctionadherencemolecular，JAM)组成TJ的跨膜结构。跨膜蛋白的细胞内部分与胞质附着蛋白相连，细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接蛋白相互作用。

1993年，Furuse等[9]分离出第一个TJ跨膜蛋白，称为Occludin。序列分析发现Occludin是一个相对分子质量为65×103的蛋白质，其氨基端和C端均位于细胞内，细胞外部分跨膜4次，形成两个环状结构，每个环由45个氨基酸构成，第一个环状结构主要由甘氨酸和酪氨酸组成，是细胞间形成TJ的主要部位。相邻细胞就是通过外环以拉链状相互结合而产生旁细胞封闭。Occludin直接参与了脑微血管内皮细胞上的TJ形成，它是一个调节蛋白，能改变细胞间的通透性，Occludin可对穿越BBB提供电阻，可能在连接内形成水通道，从而可使不带电荷的溶质流动。Occludin在脑内皮细胞的表达明显高于外周组织，是TJ最敏感和最可靠的标志，其高水平表达及磷酸化被认为是形成血脑屏障高跨内皮电阻的必备条件。2000年Bolda证实[10]：Occludin跨膜区的两个环形结构和胞浆区的C端对调节细胞间的通透性同等重要。Occludin的N端胞浆区调节中性粒细胞跨上皮游走，这个过程不依赖于跨膜电阻TJ和细胞间的通透性。在脑肿瘤组织周围血脑屏障的破坏常伴随Occludin的表达缺失[11]。

1998年Furuse等又发现了两个新的完整的TJ跨膜分子：Claudin1、Claudin2[12]。Claudin是一个多基因家族，至今已发现超过24个成员。Claudin是小分子跨膜蛋白，相对分子质量大约20～22×103，跨膜4次，以二聚体的形式存在，Claudin在成纤维细胞上异位表达也能诱导类TJ结构，说明Claudin参与了TJ的形成，但与TJ的器官特异性无关。Claudin种类的组成直接决定BBB的功能[13]。在哺乳动物内皮细胞内，只有Claudin1和Claudin5被证实存在，其中Claudin5主要存在于血管内皮细胞，特别是脑毛细血管内皮细胞。实验证明胶质细胞瘤的患者血脑屏障通透性增高与Claudin5和Claudin1表达减少密切相关，因此提示，对Claudin特别是Claudin5的调节，选择性的改造TJ，为调控BBB通透性提出了一条可能的途径[14]。Claudins和Occludins形成了TJ的细胞外成分，而且是BBB结构的必要成分。在冰冻切片上可见Claudins与Occludins汇成杂聚物，形成膜内链，因此有的学者推测这些链包含水通道，它允许离子和亲水分子选择性扩散[15]。

1998年MartinPadura等发现了另一个跨膜蛋白—连接黏附分子(JAM)，属于免疫球蛋白家族成员。包含JAM1、JAM2、JAM3和ESAM，其中JAM1与BBB内皮细胞间TJ相关，JAM1相对分子质量大约40×103，只有一个跨膜区域，其细胞外区域有2个免疫球蛋白样环状结构组成。JAM1可连接ZO1、Cingulin、AF6、MUPP1[16]。JAM1能增加细胞间距，使TJ不能形成。1999年DelMaschio在体内和体外试验中发现，一个敲除了JAM1的抗体能抑制白细胞的渗出[17]。2001年Aurrond发现了在胚胎组织中JAM2有较高表达。2000年Palmeri[18]发现JAM3在大多数的血管内皮细胞有表达。JAM发挥细胞与细胞间的黏附作用并参与TJ渗透性的调控和白细胞迁移的调节。几乎所有上皮、内皮细胞表面均有JAM，JAM高表达的细胞所形成的TJ并不表现出对可溶性示踪剂的扩散阻力增加，说明其功能主要是参与TJ渗透性的调节，并与血小板内皮细胞黏附分子1有关，参与淋巴细胞迁移的调节[19]。

1.2.2胞质附着蛋白

胞质附着蛋白是TJ支持结构的基础，包括ZO、Cingulin、7H6和其他。属于MAGUK（membraneassociatedguanylatekinaselikeproteins）家族，ZO有3个限制性区域：1个SH3区，1个GUK区，3个PDZ区(PDZ1、PDZ2、PDZ3)这些区域对信号转导和锚定跨膜蛋白到细胞骨架非常重要。并且在细胞质的蛋白质组装中起主导作用。PDZ区介导特异性结合到跨膜蛋白的C端胞浆尾侧。PDZ区连到Claudin，GUK区连到Occludin。ZO1，ZO2和ZO3的相对分子质量依次为220×103、160×103、130×103。它们的PDZ区与Claudin的C端直接相连。ZO1、ZO2、ZO3的谷氨酸激酶区与Occludin的C端相互作用，将跨膜蛋白和细胞骨架连接在一起，并能识别TJ位置及传递各类信号[20]。MUPP1可能和Claudin1和JAM的羧基端相互作用。肌动蛋白连到ZO1和ZO2的C端部分，使连接跨膜成分更为复杂，从而对内皮细胞提供结构支持。其中ZO1在连接跨膜蛋白与细胞骨架蛋白之间起着重要的中心作用，其下游连接细胞内相关信号传导酶类和细胞激动蛋白，如果其水平的下降和活性降低均将影响细胞间紧密连接结构的稳定和细胞功能的完整性。当然，肌动蛋白对细胞的结构和动力学有重要作用。

其他缺少PDZ区的蛋白质重新组装成TJ，这类蛋白质就是7H6抗原。相对分子质量为155×103，TJ上的7H6抗原磷酸化蛋白对金属及大分子不通透，而且7H6对TJ的能量状态很敏感。ATP缺乏7H6能可逆的与TJ分离，而细胞间的ZO仍保持连接，细胞间通透性增高。

Cingulin相对分子质量为140～160×103，定位于TJ胞浆表面。体外实验研究表明，ZO1、ZO2、ZO3、肌球蛋白和AF6与Cingulin的N端相结合，肌球蛋白和ZO3连到Cinglin的C端。实验表明，Cingulin在TJ胞浆表面起支架的作用，在蛋白板和细胞骨架间形成连接[21]。

1.2.3细胞骨架蛋白

TJ的完整性依赖肌动蛋白结构组装和功能状态。骨架蛋白将由跨膜蛋白和胞质附着蛋白组成的连接复合物固定在细胞内，维持TJ的稳定[22]。

1.3星形胶质细胞

脑血管超微结构的研究表明，星形胶质细胞环血管现象是脑内独有的，大量研究表明，星形胶质细胞对内皮细胞有极大的影响，对BBB维持具有重要作用。Janzer和Raft[23]用经典实验揭示了星形胶质细胞在BBB完整性诱导方面的作用。他们用鼠胚胎脑中的星形胶质细胞分离后移植入鼠的眼前房中，结果虹膜中无BBB特性的毛细血管表达了BBB的特性，而用脑膜细胞移植，则不具有此变化。原代培养的脑微血管内皮细胞若不同星形胶质细胞共同培养，很快就会失去BBB的特性。其机制目前尚不十分清楚，可能与星形胶质细胞可分泌活性物质，作用于内皮细胞有关[24]。另外，星形胶质细胞可摄取细胞外液的兴奋性氨基酸，从而减轻神经细胞损害。

1.4其他结构

基膜主要由Ⅳ型胶原，层连蛋白，内激动蛋白，纤维连接蛋白等构成，对周围细胞的分化有一定调节作用，也是除血管内皮细胞和TJ外的第二道屏障[25]。除基膜外，外周细胞及小胶质细胞对BBB也有一定的影响，但对它们的研究还较少，还不明确它们具体的功能。

2物质通过血脑屏障的方式

物质可以通过扩散(diffusion)或载体转运(mediatedtransport)的方式由血液进入脑组织，脑组织进入血液。以扩散方式通过血脑屏障的物质最主要的是水和气体，水可以根据血浆渗透压的改变而自由进出脑组织。O2、CO2、N2O、NH3等气体以及挥发性麻醉剂亦可迅速扩散进入脑组织。脂溶性物质及脂溶剂容易透过亲脂性的质膜，因而也能迅速扩散入脑，已知扩散最快的物质是乙醇。

葡萄糖、氨基酸和各种离子是靠载体转运的。各种氨基酸进入脑组织的快慢不同，这与有无相应的氨基酸载体以及载体的量与质(特异性)有关。引人注目的是凡营养上必需的氨基酸大都转运迅速，而难以越过血脑屏障的都是非必需氨基酸。各种离子的转运快慢也不同，但都比进出其他组织的速度慢得多。可扩散入脑的物质一旦解离形成离子则越过血脑屏障的速度减慢，例如NH3、水杨酸(未解离者)、CO2分别较NH+4、水杨酸根、HCO-3进入脑组织快。H+的转运也很慢，与CO2的迅速扩散呈鲜明对比。

脑毛细血管内皮细胞具有丰富的线粒体，使某些物质在通过脑毛细血管内皮细胞时受到胞浆内酶系统的作用而被破坏，所以即使能进入毛细血管内皮细胞的物质也不一定都能通过血脑屏障而进入脑实质。现已发现脑毛细血管内皮细胞含有单胺氧化酶(MAO)可使属于单胺类的神经递质(如儿茶酚胺，5羟色胺等)氧化分解，又γ氨基丁酸(GABA)虽然可被脑毛细血管内皮细胞摄入，但却又遭受细胞内GABA转氨酶的作用而被破坏[26]。

脑毛细血管内皮细胞还具有一种跨膜蛋白P糖蛋白，它能将已进入脑毛细血管内皮细胞内的某些物质“泵”出细胞外，在药物转运中发挥重要作用。

3暴发性肝衰竭时血脑屏障的变化

自从Livingstone等首次报道了在实验性急性肝衰竭动物模型中存在BBB损害以来，许多学者纷纷针对此进行了深入的研究[27]。主要集中在两个方面：一方面是关于血脑屏障形态学的研究；一方面是检测血脑屏障对不同物质通透性的改变。

KatoM对9名因暴发性肝衰竭脑水肿死亡的患者进行了尸检，发现电镜下脑微血管内皮细胞肿胀，形成大量囊泡空泡，且其中含有电子致密物。基膜增厚，空泡形成，外膜细胞囊泡空泡增加，星形胶质细胞足突肿胀[28]。大部分病人细胞间紧密连接完整，两例病人紧密连接有轻微的增宽。并进一步在去血管所致的大鼠暴发性肝衰竭模型中，观察到BBB形胶质细胞足突肿胀，细胞外间隙增宽[29]。但对过氧化物酶等大分子通透性正常，对菊粉等小分子的通透性增加，在细胞内的囊泡、空泡及线粒体中发现了标记的菊粉。TraberPG在兔急性肝衰竭模型中观察到星形胶质细胞足突肿胀，但毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接正常，且过氧化物酶不能通过血液进入脑组织，提示BBB对大分子物质的屏障功能正常[30]。许瑞玲等通过硫代乙酰胺所致暴发性肝衰竭大鼠模型发现，Ⅰ～Ⅲ度肝性脑病时即有BBB损伤，至Ⅲ～Ⅳ时损伤最明显，并伴有重度脑水肿[31]。以上研究提示在暴发性肝衰竭时血脑屏障结构上没有严重的破坏，但存在着细胞水肿，细胞间缝隙增宽等变化。

实验证实BBB通透性的改变主要是通过内皮细胞的损伤，紧密连接的开放，小泡转运的增强，星形胶质细胞的肿胀来实现的[32～35]。FHF时机体发生BBB损伤是由多种因素共同作用的结果。目前暴发性肝衰竭时血脑屏障通透性增高的机制尚不太清楚，但认为与暴发性肝衰竭时产生的多种毒性产物如氨、内毒素和一些细胞因子如TNFα等有关[36]。

4影响血脑屏障的因素

BBB的通透性变化受脑细胞相关的因素影响。许多调节因子可通过对内皮细胞的转运系统和酶系统进行影响，改变血脑屏障的通透性[37]。在血脑屏障完整的情况下，大脑组织总量依靠渗透压的压力梯度来维持。一旦BBB遭受破坏，则水分就在渗透压压力梯度的作用下穿过受损的BBB进入脑内[38]。

4.1自由基的影响

自由基通过激活蛋白酶、磷脂酶引起细胞膜和毛细血管的脂质过氧化，从而破坏BBB的完整。人体内存在的一系列天然抗氧化剂和防御氧毒性的酶系统被破坏是血管通透性增加的重要原因[39]。

4.2血管活性物质的影响

血管活性物质包括缓激肽、组胺、5羟色胺、花生四烯酸和去甲肾上腺素等。Schilling等提出了介导脑水肿的血管活性物质的5条标准：（1）在生理条件下具有调节BBB通透性作用；（2）具有扩张血管作用；（3）可介导血管性脑水肿形成；（4）病理条件组织液及间质液中浓度增加；（5）给予自身抗体可使脑水肿减轻。只有缓激肽完全满足上述条件。组胺、5羟色胺、花生四烯酸和去甲肾上腺素等也可考虑作为脑水肿的介质，但它们的证据明显不如缓激肽清楚[40]。缓激肽的血管活性作用是由内皮细胞腔外面的β2受体所介导的。这些内源性活性物质与血脑屏障关系的研究尚待进一步深入。

4.3细胞因子的影响

FHF时常伴有内毒素血症，内毒素可以刺激产生多种细胞因子，如IL1、IL6、TNFα等，其中内毒素是诱生TNFα的最强刺激因子，TNFα的增高程度与血中内毒素水平呈明显正相关。大量国内外研究均证实FHF时TNFα水平异常增高，并与肝损伤程度相关；应用TNFα抗体或抑制其生成的药物可以阻断FHF的发生[41]。

TNFα参与了暴发性肝衰竭时的多种病理过程，包括发热，肝、肾损害以及脑水肿。早期的研究显示，中枢神经系统注入TNFα能引起剂量依赖性的BBB通透性增加[42]，应用TNFα抗体可阻止血脑屏障开放及细菌进入[43]，这些均提示TNFα是控制血脑屏障开放的一个重要因素。

目前，多数研究证实TNFα能够增加血脑屏障的通透性。braham等给新生猪颈动脉注射TNFα可以导致BBB对大分子物质伊文思蓝(Even’sblue，EB)和小分子物质荧光素钠的通透性增高。Duchini在实验中发现，TNFα能增加BBB对液体相物质的转运，并能增加氨的扩散，对跨细胞作用亦增强，但对吸收介导的胞饮作用无影响，并在实验中观察到TJ的破坏[44]。TNFα与内皮细胞膜上相应的受体结合，可以改变内皮细胞骨架蛋白的结构与功能，使内皮细胞收缩，变圆，增大细胞间隙，导致血管通透性增加。

TNFα是全身炎症反应的起始因子，是激活细胞因子级联反应的主要介质，在循环血液中出现最早，并迅速达到高峰，TNFα一旦释放很快引起次级因子IL1、IL6、IL8的大量产生[45]。

4.4AQP4的影响

Aquaporin4(AQP4)是水通道蛋白膜的一种[46]，广泛分布在中枢神经系统的胶质细胞和室管膜上皮细胞，尤其集中于星形细胞的足突。Ke发现，在局灶性的脑损伤中，AQP4表达增加导致屏障损伤，形成血管性脑水肿。相反，如果血脑屏障未损伤，导致的细胞毒性脑水肿中并未发现AQP4表达增加[47～48]。AQP4的升高与血脑屏障的破坏相关，具有促进脑水肿的作用。

综上所述，FHF时BBB结构和功能的改变与脑水肿及暴发性肝衰竭时肝性脑病的发生和发展密切相关。由于BBB特殊的结构和功能，对其参与FHF机制的进一步研究将有助于深入探讨FHF的病理过程，从而为优化临床治疗方案提供理论依据。

参考文献

[1]DetryO，DeRooverA，HonoreP，etal..Brainedemaandintracranialhypertensioninfulminantfailure:pathophysiologyandmanagement[J].WorldJGastroenterol，2006，12(46):7405-7412.

[2]ToftengiF，LarsenFS.Managementofpatientswithfulminanthepaticfailureandbrainedema[J].MetabBrainDis，2004，19(3-4):207-214.

[3]吕飒，宋红丽，刘沛.肿瘤坏死因子α对急性肝坏死小鼠血脑屏障通透性的影响[J].中华肝脏病杂志，2005，13（11）:858-859.

[4]王顺蓉，张英.血脑屏障的结构与功能进展[J].四川生理科学杂志，2005，27（2）:88-89.

[5]YehWL，LinCJ，FuWM.EnhancementofglucosetransporterexpressionofbrainendothelialcellsbyVEGFderivedfromgliomaexposedtohypoxia[J].MolPharmacol，2007，20(13):366-369.

[6]MatterK，BaldaMS.Epithelialtightjunctions，geneexpressionandnucleojunctionalinterplay[J].JCellSci，2007，120(Pt9):1505-1511.

[7]KotoT，TakuboK，IshidaS，etal..Hypoxiadisruptsthebarrierfunctionofneuralbloodvesselsthroughchangesintheexpressionofclaudin5inendothelialcells[J].AmJPathol，2007，170(4):1389-1397.

[8]张志琳，鲍欢，包仕尧.血脑屏障紧密连接的分子基础及信号调节[J].国外医学生理病理科学与临床分册，2003，23（2）:165-167.

[9]FuruseM，FujitaK，HiiragiT，etal.Claudin21andclaudin22:novelintegralmembraneproteinlocalizingatightjunctionwithnosequencesimilaritytooccluding[J].JCellBiol，1999，141:1539-1550.

[10]BaldaMS，FloresMaldondoC，CereijidoM，etal.Multipledomainsofoccludinareinvolvedintheregulationofparacellularpermeability[J].JCellBiochem，2000，78(1):85-96.

[11]CyrDG，GregoryM，DubeE，etal.Orchestrationofoccludins，claudins，cateninsandcadherinsasplayersinvolvedinmaintenanceofthebloodepididymalbarrierinanimalsandhumans[J].AsianJAndrol，2007，9(4):463-475.

[12]FuruseM，SasakiH，TsukitoS，etal.Mannerofinteractionofheterogeneousclaudinspecieswithinandbetweentightjunctionstrands[J].JCellBiol，2000，147:891-903.

[13]FuruseM，FuruseK，SasakiH，etal.Conversionofzonulaeoccludentesfromtighttoleakystrandtypebyintroduclngclaudin2intomadindarbycaninekidneyicells[J].JCellBiol，2001，153(2):263-272.

[14]WenH，WatryDD，MarcoendsMC，etal.Selectivedecreaseinparacellularconductanceoftightjunctions:roleofthefirstrxtracellulardomainofclaudin5[J].MolCellBiol，2004，24(19):8408-8417．

[15]MatterK，BaldaMS.Signallingtoandfromtghtjunctions[J].NatRevMolCellBiol，2003，4(3):225-236.

[16]PapadopoulosMS，SaadounS，WoodrowCJ，etal.Occludinrxpressioninmicrovesselsofneoplasticandnonneoplastichumanbrain[J].NeuropatholApplNeurobiol，2001，27(5):384-395.

[17]MandellKJ，BerglinL，SeversonEA，etal.ExpressionofJAMiinthehumancornealendotheliumandretinalpigmentepithelium:localizationandevidenceforroleinbarrierfunction[J].InvestOphthalmolVisSci，2007，48(9):3928-3936.

[18]PalmerD，VanZanteA，HuangCC，etal.Vascularendothelialjunctionassociatedmolecule，anovelmemberoftheimmunoglobulinsuperfamily，islocalizedtointercellularboundariesofendothelialcells[J].JBiolChem，2000，275(25):19139-19140.

[19]刘曾旭，王航辉，王向东，等.血脑屏障紧密连接的分子构成及信号调控的研究进展[J].江西医学院学报，2006，46（5）:173-176.

[20]ItohM，FuruseM，MoritaK，etal.DirectbindingofthreetightjunctionassociatedMAGUKs，ZO1，ZO2andZO3，withtheC00Hterminiofclaudins[J].JCellBiol，1999，147(6):1351-1363.

[21]CordenonsiM，DatriF，HammarE，etal.CingulincontainsglobularandcoiledcoildomainsandinteractswithZO1，ZO2，ZO3，andmyosin[J].JCellBiol，1999，147(7):1569-1582.

[22]KarenSM，ThomasPD.Cerebralmicrovascularchangesinpermeabilityandtightjunctionsinducedbyhypoxiareoxygenation[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol，2002，282:1485-1494.

[23]JenzerRC，RaftMC.Astrocytesinducebloodbrainbarrierpropertiesinendothelialcells[J].Nature，2001，325:253-257.

[24]MatterK，BaldaMS.Epithelialtightjunctions，geneexpressionandnucleojunctionalinterplay[J].JCellSci，2007，27(16):4472-4481.

[25]AfonsoPV，OzdenS，PrevostMC，etal.Humanbloodbrainbarrierdisruptionbyretroviralinfectedlymphocytes:roleofmyosinlightchainkinaseinendothelialtightjunctiondisorganization[J].JImmunol，2007，179(4):2576-2583.

[26]KawediaJD，NiemanML，BoivinGP，etal.InteractionbetweentranscellularandparacellularwatertransportpathwaysthroughAquaporin5andthetightjunctioncomplex[J].ProcNatlAcadSciUSA，2007，104(9):3621-3626.

[27]HuangHC，WangSS，ChanCY，etal.Roleofhepaticnitricoxidesynthasesinratswiththioacetamideinducedacuteliverfailureandencephalopathy[J].JChinMedAssoc，2007，70(1):16-23.

[28]BansalS，DhawanA.Acuteliverfailure[J].IndianJPediatr，2006，73(10):931-934.

大脑结构篇6

关键词：复杂网络方法;64channel;识别动作方向

中图分类号：TP242文献标识码：A文章编号：1009-3044(2012)02-0278-04

StudyonNetwork-graphAnalysisofMovementEEG

LIUYu-hong,YANGHui-jie,WUGan-hua

(BusinessSchool,UniversityofShanghaiforScienceandTechnology,Shanghai200090,China)

Abstract:EEGcanberecognizedbytheanalysisofcomplexnetworks.Basedonthe10-20internationalelectrodssystem(64channel),Firstly,definedeachelectrodasanetworknode;Andthen,estimatedfunctionalconnectivitybycalculatingthecorrelationbetweentheelectrodesofdislocation;Finally,theDelaytimetodeterminetherelationship-orientedtogenerateasetofdirectedbinarygraphsandfur?theranalyzedtopologicalparameters.Theresultsdemonstratethatthestructureofnetworkandbrainfunctionalcanbedevidedquicklyandaccuratelyidentifythemovementdirection.Thisstudyhasprovidednewideasandmethodsforfeatureextractionandclassificationofdiffer?entmentaltasksforEEG.

Keywords:complexnetworksmethods;64channel;identifythemovementdirection

现实世界中许多复杂系统都可以通过各种网络来描述，复杂系统中的个体抽象为网络节点，而个体之间的相互作用抽象为节点之间的边。复杂网络作为研究复杂系统的一门新兴学科，近年来备受国内外不同学科研究人员的广泛关注，脑科学也不例外。人的大脑是一个极其复杂的神经科学系统，研究人的思维机制、实现神经系统损伤的患者直接与外部环境进行信息交流是认知神经科学领域的一项重要课题。该项技术就被称之为“脑-机接口（BCI―BrainComputerInterface）”技术[1-4]，它是基于脑电信号实现人脑与计算机或其他电子设备通讯和控制的系统，是一个不依靠外周神经和肌肉组织等通常的大脑输出通道的通信系统，是一种全新的通讯和控制方式。BCI系统的核心和关键就是对脑电信号的特征提取和分类识别，即把用户输入的脑电信号转换成输出控制信号或命令，使得神经电信号能够实时、快速、准确地通过BCI系统转换成可以被计算机识别的命令或操作信号。

脑电信号是一种典型的电生理信号，它是通过电极在头皮或颅内记录下来的脑细胞群的节律性电活动，包含了大量脑内神经元之间活动的信息。近几年来，对不同脑电信号进行特征提取和分类识别的方法越来越受到研究者的关注，相继引入了频域分析、时域分析、时频特征组合法、FFT、相关性分析、AR参数估计、小波变换等脑电分析的经典方法[5-9].

本文是从构建复杂网络结构图这一全新的角度来分析和识别脑电信号的特征，这也是初次把复杂网络分析方法应用在脑科学这一新领域的创新研究。本文的工作将会详细地讲述如何去构建网络结构图，从该网络结构图中导出对应于大脑相应脑区电极之间信号的接受、整合、传导和输出的全过程。从而可以准确地定位出大脑的活跃区域和大脑的执行任务区域，并最终根据大脑各脑区功能和基本运作原理精确地识别出信号的特征和方向。在此基础上还会进一步给出一些发展方向和应用前景方面的思考和讨论。

1方法

1.1网络节点的定义

构建复杂网络结构图需要定义网络节点。根据国际10-20系统电极法（64channel），可以把64个电极视为每一个网络节点。信号的发生都是这些电极共同作用的结果。

1.省略byGerwinSchalkandhiscolleaguesattheBCIR&DProgram[10]。第一组是视觉诱发脑电数据，即受试者根据屏幕光标的移动出现向左或向右的箭头并做出相应的动作方向；第二组是想象动作发生的脑电数据，即根据光标移动的方向大脑思维直接去想象该动作的发生。

网络结构图的构建步骤如图1,图2,图3所示。

图1视觉诱发数据相关系数矩阵

图1中，颜色的深浅程度代表彼此间相关系数值的大小情况，红色区域代表相关系数值较大，即彼此间的关联程度就越强。

图2视觉诱发数据延迟相关系数矩阵

图2中，信号的发生有正延迟和负延迟相关，图中有很大一部分区域呈现绿色，表明这些信号是同时发生的，彼此间并不存在相互影响的关联程度。

图3脑电数据网络结构图

图3中，从保证网络的连通性出发，该阈值取ρ=相关系数矩阵的平均值，便构成了网络。从该网络结构图可以直观地看到绝大多数电极都在向绿色电极（12）、（14）发送信号，即绿色电极（12）、（14）是信号的接受端从而执行命令。然后再把这些电极对应到脑区功能上，即可以快速地识别出方向。

网络结构图的构建步骤描述如下：

1)相关性分析[11]。利用电极有序错位法来计算相关系数，假设数据的长度为N,先取数据长度的1/3,即令k=(LEN(1)/3);示意图如图4所示。

图4-xj为平均时间序列。得到的是N×N对称矩阵。本文的网络节点N为64，每个矩阵元rij代表电极i与电极j之间的相关系数值。

2)导出信号延迟相关―确定网络节点的链接方向。通过延迟时间来确定电极间的因果导向关系。

3)阈值的设定。它也是网络结构图构建过程中比较灵活的一步。阈值的作用是将弱的连接(较小的相关值)认为是噪声边，并加以去除；同时又要保证网络连通性(即无孤立模块)。本文选取阈值策略范围是ρ=相关系数矩阵的平均值。

4)网络的构建。综合上述两个方面（a和b），也就是当两个电极信号之间有正延迟(D>0)并且他们的相关系数值大于所设的阈值则把这两个节点相连；反之则不建立连边。邻接矩阵中的对角元素设为0，以避免网络中出现自连接。这一环节同时也剔除了部分噪声信号，精确度较高，方法操作简单，易于实现。

3实验结果分析

3.1数据集描述

本文数据来源于109位受试者在视觉诱发状态之下和想象动作发生状态之下所记录的大脑电位信号，每组实验包括14个数据集，编号1,2是表示采集数据的两种状态（睁眼和闭眼），编号3,4,7,8,11,12表示向左或向右方向的数据集，编号5,6,9,10,13,14是向上或向下方向的数据集。由于实验应用的需要，暂时先识别左右方向的信号数据，其中数据集编号为奇数的是实际做出动作状态(re?al)，即当受试者眼球受到屏幕光标闪烁的视觉刺激之后，根据光标移动的方向提示打开或合上左拳或右拳；数据编号为偶数的是想象动作发生状态(imagine)，即同样也是根据屏幕光标移动的提示，想象打开或合上左拳或右拳。采集数据时间均在2～3分钟之内。

3.2脑电信号的实验采集系统―国际10-20系统电极放置法（64channel）[12]

电极名称是根据大脑解剖部位命名，如额、颞、顶、枕等（常以各部位英文名的第一个字母大写F、T、P、O等来表示）。相关脑区各解剖部位电极应代表和体现的是各个脑皮质区的功能。对64个电极进行脑区功能划分如图5所示。

图4国际10-20系统电极放置法（64channel）相应的脑区功能划分图

图4：大脑分左右两个半球，每个半球上按功能划分都有运动区、躯体感觉区、视觉区、听觉区和联合区等神经中枢。并且大脑半球在功能上都是对称的。在神经传导的运作上，两半球相对的神经中枢，彼此配合，发生交叉作用：两半球的运动区对身体部位的管理，是左右交叉、上下倒置的；即大体上是左半球管右半身，右半球管左半身。每一半球的纵面，在功能上也有层次之分，原则上是上层管下肢，中层管躯干，下层管头部。[13]

3.3实验数据分析

采用时间相关分析来度量网络节点（64个电极）间的关系，通过阈值和延迟相关分别决定节点间是否连边及连边的方向。最后，构建出一系列不同密度下的网络结构图。信号特征分析与识别的结果如图5所示。

说明：图5中，如果实验生成网络结构图中有孤立节点存在表明这些电极是没有参加此次动作发生的活动。

下面可以从两个角度来分析所生成的网络结构图：

1）利用大脑各脑区功能划分和基本运作原理，并对应到国际10-20系统电极放置法(64-channel)，可以观察到当受试者眼球受到屏幕光标的视觉刺激之后，大部分来自于大脑的视觉电信号不断地在向大脑的运动区发送信号，并请求左脑或右脑的运动区做出向右或向左的动作。由于两半球的运动区对身体部位的管理，是左右交叉、上下倒置的，即左脑运动区执行向右的动作，右脑运动区执行向左的动作。（图a中，绝大多数的视觉区电极（编号56～64）分别向右脑运动区电极（编号12，14）发送信号，表明执行的是向左的动作。图b中，大部分电极都分别不断地向右脑运动区电极（编号7,12,14,40）和躯体感觉区（编号17～19）发送信号，表明大脑进行想象动作发生的时候是躯体感觉区和运动区共同作用的结果，从而执行的是向左的动作。人在进行想象运动时，大脑中发出的脑电波信号影响到想象运动中的肌肉组织。当人的四肢有活动的时候，这个运动皮层区就活跃起来。结果表明和大脑的运作原理完全匹配，并且还具备很强的鲁棒性，该方法识别精确度高，识别速率快。

2）从网络的统计特性出发，如果是在视觉诱发状态下，网络关系图中网络节点的入度数目最多的大部分都是运动区电极，而且是中心性节点，说明运动区电极在网络中起着主导作用，即它是信号的执行端；网络关系图中网络节点的出度大部分是视觉区和躯体感觉区的电极，并不断地在向大脑运动区电极发送信号，即它是信号的发送端。因此，基于描述各个节点在网络中所占的地位有助于我们从整体上确定节点间关系很有意义。

图6

图6统计了每组数据集所生成的网络关系图中节点的入度数目分布情况（节点入度数目很小的都视为0，以便更好地区分出来），（a）节点密度较高的主要集中在节点14，29，38，40，这些节点定位到国际10-20系统电极放置法(64-channel)发现均位于大脑的右半脑，由于两半球的运动区对身体部位的管理，是呈左右交叉的，因此表明执行向左方向的动作。（b）节点数目分布较多的分别是电极22，25，30，39，其它们位于大脑的左半脑，实现向右的动作。由此可以看出，在网络关系图中节点入度数目最多的大部分都是运动区电极，而且是中心性节点，说明运动区电极在网络中起着主导作用，即它们是信号的执行端。

4应用前景

基于视觉诱发(real)[14]和想象左右手运动思维(imagine)[15]的脑电数据的实证研究表明，本文探讨的运用构建网络结构图方法是可靠的。该项研究对理解大脑认知过程、智能信息处理有重要的理论意义，对研发处理高度复杂数据的新型信息感知技术、模式识别技术具有重要的价值。对挖掘人类认知潜能、研发残疾人和老年人自理自助系统、特别是对认知障碍疾病的康复等问题具有重要的应用前景，并具有极其重要的社会意义。新型的脑计算机接口也可以应用于汽车安全驾驶系统、残疾人轮椅控制、高危险性警觉度评估、情绪分析等领域。尤其在汽车、飞机、宇宙飞船等需要快速反应控制的交通工具上，脑电波识别和通信技术将会有更大的用途。可以使控制速度比手指运动速度还快，减少了神经信号传输到手指以及手指产生运动的控制时间，更重要的是提高了控制精度，使人运动不灵活产生的失误大大减少，从而减少了不良事故的发生。

参考文献：

[1]高上凯,张志广,高小榕,等.基于脑机接口技术的新型医疗器械[J].中国医疗器械杂志,2006,30（2）:79-82.

[2]WolpawJR,BirbaumerN,McFarland,GertPfurtscheller,TheresaM.Vaughan.Braincomputerinterfacesforcommunicationandcon?trol[J].ClinicalNeurophysiology,2002(113):767-791.

[3]JonathanR.Wolpaw.Braincomputerinterfacesasnewbrainoutputpathways[J].Physiol579.32007:613619.

[4]GerwinSchalk,DennisJ.McFarland.BCI2000:AGeneral-PurposeBrain-ComputerInterface(BCI)System.IEEETRANSACTIONSONBIOMEDICALENGINEERING,VOL.51,NO.6,JUNE2004

[5]吴婷,颜藩正,耪帮华.一种快速的脑电信号特征提取与分类方法[J].系统仿真学报,2007,19(18).

[6]JiZhong,QinShuren,PengLiling.Time-FrequencyAnalysisofEEGSleepSpindlesBasedUponMatchingPursuit.ISIST’2002Proceed?ings,2ndInternationalSymposiumonInstrumentationScienceandTechnology,Vol.2:671-675.

[7]TulgakalayciandOzcanOzdamar.WaveletPreprocessingforAutomatedNeuralNetworkDetectionofEEGSpikes.IEEEEngineeringinMedicineandBiology[J],0739-5175,1995(3/4).

[8]QinShuren,JiZhong,TestCenter,ChongqingUniv.,Chongqing.ExtractionoffeatureinformationinEEGsignalbyvirtualEEGinstrumentwiththefunctionsoftime-frequencyanalysis.IEEE978-953-184-135-1,2009.

[9]ZhangTong,yangFusheng,TangQingyu.AutomaticDetectionandClassificationofEpilepticWavesinEEG-ABierarchicalMulti-Meth?odIntegratedApproach[J].ChineseJournalofBiomedicalEngineering,1998,17(1).

[10]省略/pn4/eegmmidb/

[11]丁宝玺.脑电图数据的相关性分析[J].现代生物医学进展,2008(8).

[12]SharbroughF,ChatrianGE,RPLesser,etal.Americanelectroencephalographicsocietyguidelinesforstandardelectrodepositionnomen?clature[J].ClinNeurophysiol.1991;8(2):200-202

[13]唐孝威.脑科学导论[M].浙江大学,2006.